个体化方案治疗转移性直肠癌的临床对照研究(1)
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摘要：目的：探讨个体化化疗方案治疗直肠癌的疗效。方法：将转移性直肠癌患者60名，治疗前随机分为两组：一组采用传统的化疗方法，另一组30例中采用个体化化疗方案，后组采用个性化用药诊断试剂盒检测30例直肠癌活检新鲜肿瘤标本组织中的mRNA 表达水平，基因多态性，筛选合适的化疗药物，并通过检测肿瘤组织中的基因突变，决定是否加用分子靶向药物：西妥昔单抗。结果：60例转移性直肠癌患者，传统治疗组30例化疗6-8周后，取得完全缓解(CR)4例， 部分缓解(PR)13例， 稳定(SD)8例， 进展(PD)5例，总有效率(RR)为56.7%(17/30)， 疾病控制率(DCR)为83.3%(25/30)。个体化化疗方案治疗6-8周后，取得完全缓解(CR)7例， 部分缓解(PR)16例， 稳定(SD)5例， 进展(PD)2例，总有效率(RR)为76.7%(23/30)， 疾病控制率(DCR)为93.3%(28/30)。结论：个体化化疗方案治疗直肠癌的疗效优于传统的直肠癌的化疗方案，值得推广应用。
关键词： 直肠癌；个体化治疗；分子标志
【中图分类号】R735.3【文献标识码】A【文章编号】1674-7526(2012)06-0016-02
近几年来， 遗传学/基因组学和抗肿瘤药物作用机制等方面的研究获得了突破性进展，直肠癌的个体化治疗也因此开始从理想走向现实。通过相关基因的检测， 判断患者的预后， 预测抗肿瘤药物的疗效， 个体化治疗-给不同的患者选择最合适的抗肿瘤药物， 已经成为直肠癌治疗中提高疗效、减少不良反应和经济负担的必需路径。2008年1月～2012年3月， 我院对60例转移性直肠癌患者，随机分为传统化疗治疗组和个体化化疗方案治疗组，通过随机对照试验，研究比较传统化疗治疗组和个体化化疗方案治疗组的疗效， 报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料：晚期直肠癌60例， 男38 例、女22例， 年龄41～ 79岁； 均经病理检查确诊。患者经CT检查均有可测量的转移病灶， 其中肝转移12例， 肺转移8例， 淋巴结转移18例， 恶性腹水3例， 骨转移2例和盆腔转移9例；伴1处转移41例， 2处及以上转移11例。初治39例，复治9例，三线及以上治疗者4例。化疗前及分子靶向药物治疗前血常规、肝肾功能、心电图等均基本正常。两组患者化疗前基本情况的基线水平的差异无统计学意义(表1)。
1.2检测方法：个体化化疗方案治疗组采用为真生物医药科技有限公司提供的直肠癌个性化用药诊断试剂盒，检测30例直肠癌活检或手术后新鲜肿瘤标本组织中的尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶1A1(UGT1A1)mRNA表达水平，基因多态性，筛选合适的化疗药物，并通过检测肿瘤组织中的KRas基因突变，决定是否加用分子靶向药物西妥昔单抗。
1.3传统化疗治疗组及个体化方案治疗组化疗方法：传统化疗治疗组化疗方案(FOLFOX4 方案)： 奥沙利铂85 mg/㎡+5%GS 500 ml 静滴2 h，d1；CF 200mg/㎡静滴(2 h)后予5-FU 400 mg/㎡静推， 继600 mg/㎡持续滴注22 h， d1～d2；每2周重复，于6周后行疗效确认。
个体化方案治疗组化疗方案：晚期30例转移性直肠癌患者，经检测其中有24例作了Kras检测为野生型，6例为突变型；UGT1A1基因检测中，21例为UGT1A1*28的杂合子和野生型，9例为UGT1A1*28的突变纯合子。24例Kras检测为野生型患者均加用分子靶向药物西妥昔单抗，西妥昔单抗首剂负荷量为400mg/m2， 然后每周维持量为250 mg/m2， 西妥昔单抗先于化疗药物使用， 两者相隔1-2h。在西妥昔单抗前30 min常规给予以地塞米松5 mg静脉注射， 苯海抗明40 mg 肌肉注射， 预防输液反应和过敏反应。在个体化化疗方案制定上，9例为UGT1A1*28的突变纯合子患者采用标准的FOLFOX4两周方案，21例为UGT1A1*28的杂合子和野生型患者采用FOLFIRI两周化疗方案。FOLFOX4 方案： 奥沙利铂85 mg/m2，2 h静脉滴注，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2， 2 h静脉滴注，第1 和第2 天； 氟尿嘧啶(5-FU) 400 mg/m2，静脉推注，第1和第2天，然后600 mg/m2， 22 h连续静脉滴注。FOLFIRI方案： 伊立替康180 mg/m2， 2 h静脉滴注，第1天；亚叶酸钙和氟尿嘧啶的用法同FOLFOX4 方案。化疗3个周期后评价近期疗效， 6周后行疗效确认。
1.4评定标准
1.4.1完成治疗计划标准：能够按时间按计划完成3周期化疗为完成，否则为未完成。
1.4.2近期疗效评定标准：化疗3个周期后评价近期疗效，按照RECIST (2000)规定的实体瘤评价标准评定，测量方法为肿瘤最长径的总和，近期疗效分为完全缓解(CR)：可见的肿瘤完全消失；部分缓解(PR)：肿瘤缩小超过30%；稳定(SD)：非PR /PD进展(PD)：肿瘤增大超过20%或出现新病灶。有效率为完全缓解+部分缓解(CR + PR) ；疾病控制率(CR + PR + SD)。
1.4.3不良反应评定标准：①.皮疹按美国国立癌症中心2常见毒性标准(NCI-CTC)评定： 1级：斑点状红疹、丘疹或无相关症状的红斑； 2级：斑点状红疹、丘疹或有相关症状的或会痒的红斑；局部性的脱屑反应或是相关病灶已影响到小于50%的体表区域； 3级：全身出现有症状的红斑 ......
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