细胞间粘附分子与病毒性肝炎(1)
【摘 要】ICAM-1表达的水平与肝炎活动性和肝损害程度密切相关，血清中sICAM一1水平可因肝炎临床类型的不同而有所差别，可以反映肝细胞的损害，可作为炎症活动性和肝损害程度的监测指标，同时也可作为抗病毒治疗疗效考核的参考指标。
【关键词】细胞粘附分子 病毒性肝炎 肝损害 抗病毒
HBV和HCV感染后部分患者成为病毒性肝炎慢性持续感染者，不仅引起慢性肝炎，且诱发肝癌的发生，其机制极为复杂，细胞免疫在此过程中起着重要作用。在HBV感染的肝组织内及肝癌组织中，存在
不同程度T淋巴细胞浸润。细胞间粘附分子(Intercellular adhe-sion molecule-1，ICAM-1)是细胞免疫反应中起中心作用的一种粘附分子，其表达是效应T细胞与靶细胞有效作用的前提[1]。近
年来，对ICAM-1与病毒性肝炎特别是慢性病毒性肝炎、肝硬化以及肝细胞癌关系的研究已有不少报道， 本文对近年来关于病毒性肝炎中ICAM一1的研究资料作一概述。
, 百拇医药
一ICAM-1：
ICAM-1于1991年首次从正常人血清中检出[1， 2]，细胞间粘附分子是一群在多种细胞膜上表达，介导细胞间粘附和作用的糖蛋白。目前已发现的细胞粘附分子分别从属于免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族和钙离子依赖型家族等〔1，2〕。至于sICAM一1的来源，目前认为可能的途径为：①肝细胞的释放；②肝血窦内皮细胞的释放；③肝胆管内皮细胞的释放；④肝组织内活化的淋巴细胞的释放；⑤肝细胞膜上分子蛋白水解释放；⑥一种选择假说，即由去除了ICAM一1分子胞浆区及跨膜区的基因片段后所余下的mRNA转录、翻译而来[2，‘7]，确切的来源途径尚有待于进一步研究。ICAM一1是分子量为70一120KD的跨膜糖蛋白，分子结构由5个细胞外19样功能区，1个跨膜区和1个细胞内短尾组成，主要表达于炎症和免疫反应部位的多种细胞表面闭，其天然配体至少是白细胞整合素CD28家族的两成员，即淋巴细胞功能相关抗原一1(LFA一1，CDIla/CD18)和Mae一l(CDllb/CD18)闭，它们主要表达在淋巴细胞(包括细胞262毒T淋巴淋巴细胞，CTLS)、单核细胞等效应细胞表面，在疾病的实验模型中，已经证实I以M一1单克隆抗体可有效阻断效应细胞与靶细胞的粘附，表达于人体的内皮细胞和快速分裂期和静止期细胞的表面，其配体是淋巴细胞功能相关抗原1(Lymphocyte func-tion-associated)Antigen 1，LFA 1， ，LFA 1是表达在白细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1，CD11/CDl8)和巨噬细胞抗原复合体(MAC-1，CDⅡb/CDl8)。ICAM-1与其配体的相互作用，对介导T淋巴细胞对肝细胞的损伤起着关键作用。
, 百拇医药
二、ICAM –1与正常肝脏
正常肝脏肝细胞表面通常无ICAM –1表达，〔3，4〕，而只在肝窦内皮细胞、门脉内皮细胞、枯否氏细胞上有弱表达〔5，6〕。Atoh氏等利用IL 1、TNFα，IFNγ及内毒素等通过培养法刺激正常肝细胞，再通过细胞免疫化学染色，发现正常人肝细胞通过刺激可以有ICAM 1表达。其中γ干扰素为最有潜力的单一诱导剂。6小时可以增强表达4倍。而在无肝炎史的无症状HBsAg携带者肝细胞上未发现ICAM 1表达〔7、8〕。
三、ICAM –1在肝脏炎症时的表达
Zoehrens等用ELIsA检查了急、慢性病毒性肝炎血清标本的sICAM一1水平，结果显示，sICAMI水平慢迁肝(440ng/mL)与正常人(414 ng/mL)无显著性差别；与慢迁肝相比，急性肝炎(1800 ng/mL，p=0.00018)显著增高；慢活肝(780 ng/mL，p=0.00017)和活动性肝硬化(1200 ng/mL)也显著性增高。在炎症程度组织学分级基础上进一步研究重度慢活肝(1400 ng/mL)与中度慢活肝(680ng/mL；p=0.0022)，以及重度活动性肝硬化(1500 ng/mL)与中度活动性肝硬化(840 ng/mL；P=0.0002)，发现肝损害程度和炎症活动性与sICAM一l水平存在密切的关系。有人对ICAM 1在肝脏组织中表达程度与肝炎病人血清ALT进行比较，发现ICAM 1表达程度与血清ALT升高程度密切相关〔9、10、11〕。而与血中HBeAg、DNAP和抗HCV无明显关系。但在慢性乙肝和丙肝之间，sICAM一1水平无显著性差别〔12〕。这些研究表明，sICAM一1血清水平不失为评估肝炎活动性及肝损害程度的一项有效指标。且随病情的加重而升高。肝脏炎症明显活动、肝损伤越重者，其sICAM-1水平升高越明显。这可能是因为：(1)慢性肝炎患者的病情活动，导致肝细胞分泌sICAM-1增加；(2)慢性肝炎时，肝细胞表达ICAM-1增加，导致ICAM-1分子的细胞外部分水解释放增加[5]，从而致sICAM-1也增加；(3)一些细胞因子，如IL-1、TNF-α及IFN-γ等不仅能诱导ICAM- 1的表达，同样也可诱导sICAM-1的释放[13]，而慢性肝炎及重型肝炎时，这些细胞因子的活性增高，从而增加了ICAM-1的达和sICAM-1的分泌水平。提示sICAM-1升高的程度反映了肝损伤的程度，是一项敏感的、非损伤性的表示肝损伤的指标。
, http://www.100md.com
四、ICAM –1与肝细胞癌的关系
有人对肝细胞癌的切除肿瘤组织冰冻切片以抗ICAM –1单克隆抗体为第一抗体进行免疫组化染色，并应用免疫电镜对ICAM –1的发病部位进行观察，发现在肝细胞癌的肿瘤细胞中，ICAM 1的发现率为76%～82.4%〔14〕。而在肿瘤细胞膜及肿瘤间质的内皮细胞上可见其呈多灶性的或弥漫性的“蜂巢状模型〔15〕。在非肿瘤部位肝细胞膜上未发现有ICAM –1，只有枯否氏细胞及门脉内皮细胞染色阳性。肿瘤组织内及非肿瘤组织部位内皮细胞和枯否氏细胞ICAM –1染色形式无差别。兵头一之介等在对肝细胞癌的组织切片免疫组化研究中发现， ICAM –1在高分化肝细胞癌的表达不及低分化癌明显〔15〕。在中等度分化肝细胞癌中则ICAM –1的表达率为90%(10/11)。另外在, 百拇医药(刘建锋 王煜 张志玲 钟智民 刘娅)
【关键词】细胞粘附分子 病毒性肝炎 肝损害 抗病毒
HBV和HCV感染后部分患者成为病毒性肝炎慢性持续感染者，不仅引起慢性肝炎，且诱发肝癌的发生，其机制极为复杂，细胞免疫在此过程中起着重要作用。在HBV感染的肝组织内及肝癌组织中，存在
不同程度T淋巴细胞浸润。细胞间粘附分子(Intercellular adhe-sion molecule-1，ICAM-1)是细胞免疫反应中起中心作用的一种粘附分子，其表达是效应T细胞与靶细胞有效作用的前提[1]。近
年来，对ICAM-1与病毒性肝炎特别是慢性病毒性肝炎、肝硬化以及肝细胞癌关系的研究已有不少报道， 本文对近年来关于病毒性肝炎中ICAM一1的研究资料作一概述。
, 百拇医药
一ICAM-1：
ICAM-1于1991年首次从正常人血清中检出[1， 2]，细胞间粘附分子是一群在多种细胞膜上表达，介导细胞间粘附和作用的糖蛋白。目前已发现的细胞粘附分子分别从属于免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族和钙离子依赖型家族等〔1，2〕。至于sICAM一1的来源，目前认为可能的途径为：①肝细胞的释放；②肝血窦内皮细胞的释放；③肝胆管内皮细胞的释放；④肝组织内活化的淋巴细胞的释放；⑤肝细胞膜上分子蛋白水解释放；⑥一种选择假说，即由去除了ICAM一1分子胞浆区及跨膜区的基因片段后所余下的mRNA转录、翻译而来[2，‘7]，确切的来源途径尚有待于进一步研究。ICAM一1是分子量为70一120KD的跨膜糖蛋白，分子结构由5个细胞外19样功能区，1个跨膜区和1个细胞内短尾组成，主要表达于炎症和免疫反应部位的多种细胞表面闭，其天然配体至少是白细胞整合素CD28家族的两成员，即淋巴细胞功能相关抗原一1(LFA一1，CDIla/CD18)和Mae一l(CDllb/CD18)闭，它们主要表达在淋巴细胞(包括细胞262毒T淋巴淋巴细胞，CTLS)、单核细胞等效应细胞表面，在疾病的实验模型中，已经证实I以M一1单克隆抗体可有效阻断效应细胞与靶细胞的粘附，表达于人体的内皮细胞和快速分裂期和静止期细胞的表面，其配体是淋巴细胞功能相关抗原1(Lymphocyte func-tion-associated)Antigen 1，LFA 1， ，LFA 1是表达在白细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1，CD11/CDl8)和巨噬细胞抗原复合体(MAC-1，CDⅡb/CDl8)。ICAM-1与其配体的相互作用，对介导T淋巴细胞对肝细胞的损伤起着关键作用。
, 百拇医药
二、ICAM –1与正常肝脏
正常肝脏肝细胞表面通常无ICAM –1表达，〔3，4〕，而只在肝窦内皮细胞、门脉内皮细胞、枯否氏细胞上有弱表达〔5，6〕。Atoh氏等利用IL 1、TNFα，IFNγ及内毒素等通过培养法刺激正常肝细胞，再通过细胞免疫化学染色，发现正常人肝细胞通过刺激可以有ICAM 1表达。其中γ干扰素为最有潜力的单一诱导剂。6小时可以增强表达4倍。而在无肝炎史的无症状HBsAg携带者肝细胞上未发现ICAM 1表达〔7、8〕。
三、ICAM –1在肝脏炎症时的表达
Zoehrens等用ELIsA检查了急、慢性病毒性肝炎血清标本的sICAM一1水平，结果显示，sICAMI水平慢迁肝(440ng/mL)与正常人(414 ng/mL)无显著性差别；与慢迁肝相比，急性肝炎(1800 ng/mL，p=0.00018)显著增高；慢活肝(780 ng/mL，p=0.00017)和活动性肝硬化(1200 ng/mL)也显著性增高。在炎症程度组织学分级基础上进一步研究重度慢活肝(1400 ng/mL)与中度慢活肝(680ng/mL；p=0.0022)，以及重度活动性肝硬化(1500 ng/mL)与中度活动性肝硬化(840 ng/mL；P=0.0002)，发现肝损害程度和炎症活动性与sICAM一l水平存在密切的关系。有人对ICAM 1在肝脏组织中表达程度与肝炎病人血清ALT进行比较，发现ICAM 1表达程度与血清ALT升高程度密切相关〔9、10、11〕。而与血中HBeAg、DNAP和抗HCV无明显关系。但在慢性乙肝和丙肝之间，sICAM一1水平无显著性差别〔12〕。这些研究表明，sICAM一1血清水平不失为评估肝炎活动性及肝损害程度的一项有效指标。且随病情的加重而升高。肝脏炎症明显活动、肝损伤越重者，其sICAM-1水平升高越明显。这可能是因为：(1)慢性肝炎患者的病情活动，导致肝细胞分泌sICAM-1增加；(2)慢性肝炎时，肝细胞表达ICAM-1增加，导致ICAM-1分子的细胞外部分水解释放增加[5]，从而致sICAM-1也增加；(3)一些细胞因子，如IL-1、TNF-α及IFN-γ等不仅能诱导ICAM- 1的表达，同样也可诱导sICAM-1的释放[13]，而慢性肝炎及重型肝炎时，这些细胞因子的活性增高，从而增加了ICAM-1的达和sICAM-1的分泌水平。提示sICAM-1升高的程度反映了肝损伤的程度，是一项敏感的、非损伤性的表示肝损伤的指标。
, http://www.100md.com
四、ICAM –1与肝细胞癌的关系
有人对肝细胞癌的切除肿瘤组织冰冻切片以抗ICAM –1单克隆抗体为第一抗体进行免疫组化染色，并应用免疫电镜对ICAM –1的发病部位进行观察，发现在肝细胞癌的肿瘤细胞中，ICAM 1的发现率为76%～82.4%〔14〕。而在肿瘤细胞膜及肿瘤间质的内皮细胞上可见其呈多灶性的或弥漫性的“蜂巢状模型〔15〕。在非肿瘤部位肝细胞膜上未发现有ICAM –1，只有枯否氏细胞及门脉内皮细胞染色阳性。肿瘤组织内及非肿瘤组织部位内皮细胞和枯否氏细胞ICAM –1染色形式无差别。兵头一之介等在对肝细胞癌的组织切片免疫组化研究中发现， ICAM –1在高分化肝细胞癌的表达不及低分化癌明显〔15〕。在中等度分化肝细胞癌中则ICAM –1的表达率为90%(10/11)。另外在, 百拇医药(刘建锋 王煜 张志玲 钟智民 刘娅)