华法林用药指导相关的七个SNP位点的研究
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华法林(warfarin)是香豆素类口服抗凝血药，在体内有对抗维生素K(Vk)的作用，可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成，对血液中已有的凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并无抵抗作用。目前，华法林被广泛应用于血栓栓塞性疾病(人工瓣膜置换、房颤、静脉血栓形成、肺栓塞等)的抗凝治疗，但因治疗窗窄，临床疗效和不良反应个体差异很大，不同个体间华法林稳定剂量的差异可达20倍以上。据估计，服用华法林的患者中，每年有15.2%的人发生出血副作用，其中致命性的大出血占3.5%。大量研究表明，华法林代谢、转运、维生素K作用靶点与循环再利用通路等多个相关基因的单核苷酸多态性(SNP)与华法林个体差异具有重要关系。体内未活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、S、Z必须经γ-谷氨酰基羧化酶(GGCX)进行γ羧化后才具有活性，进而发生级联反应引起血液凝固。CYP4F2是维生素K的氧化酶，而还原型维生素K是GGCX必需的辅助因子，因此体内还原型维生素K含量直接影响GGCX作用。维生素K环氧化物还原酶复合体第1亚单位(VKORC1)将氧化型维生素K还原为还原型维生素K，华法林通过抑制VKORC1，抑制还原型维生素K生成，从而发挥抗凝作用。另外，钙控蛋白基因(CALU)通过调控VKORC1来影响华法林药效。目前临床使用的华法林均为S-华法林和R-华法林的消旋体混合物，其中S-华法林是R-华法林抗凝强度的3至5倍，主要经由CYP2C9代谢。
CYP2C9*2突变体可减少华法林代谢的30-50% ......
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