恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗肝脏纤维化的临床研究
【摘 要】 乙型肝炎病毒感染是一个全球性的健康问题，至2000年已有4亿或5%的世界人口现行慢性感染[1]， 随着慢性乙型肝炎患者病情的进展, 可出现肝纤维化, 进而发展为肝硬化。目前抗病毒药物主要有干扰素和核苷类似物两大类, 而恩替卡韦是新一代的核苷类似物, 已在临床上得到广泛应用。其抗病毒作用十分有效，但是对于改善肝脏纤维化的作用却极为有限。本文旨在探索恩替卡韦联合应用复方鳖甲软肝片对于肝脏纤维化的治疗作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2006年4月～2008年4月住院或门诊治疗的乙型肝炎后肝纤维化患者254例，随机分为治疗组130例，对照组124例；治疗组男70例，女60例；年龄26～75岁，平均49.2岁；病程2～35 年，平均14.9 年。对照组男64例，女60例；年龄27～68岁，平均45.6岁；病程3～33 年，平均13.9 年。诊断符合文献[2]标准。人选患者乙型肝炎病毒标志物HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBeAb(+)、HBV DNA(+)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平高于正常值上限，近半年内未应用干扰素等抗病毒药物，未合并其他病毒肝炎感染，无自身免疫性疾病及其他严重全身性疾病。治疗前征得患者同意，并签署书面知情同意书。2组在性别、年龄、病程等方面差异无统计学意义(P>O.05)，具有可比性。
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1.2 治疗方法
治疗组应用恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司)0.5 mg/d口服，同时开始使用复方鳖甲软肝片[主要成分：鳖甲、三七、赤芍、冬虫夏草、紫河车、连翘、当归、获术、党参、黄芪等，内蒙古福瑞制药有限责任公司生产，批号：国药准字(1999)2-102号]3次/d，4片/次；对照组服用恩替卡韦0.5 mg/d，2组均以12个月为基本疗程，其后根据患者依从性给予继 续治疗或停药观察。
1.3 观察指标及检测方法
观察临床症状及体征，包括乏力、上腹部不适或疼痛，肝、脾肿大，每月检侧1次肝功能[总胆红素(TB)，ALT，天冬氨酸转氨酶(AST)，清蛋白/球蛋白(A/G)]；分别于治疗前和治疗12个月后放射免疫法各检测1次血清肝纤维化指标[层黏连蛋白(LN)，透明质酸(HA)，Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)，Ill型前胶原(PC-Ⅲ)]；治疗前及治疗中每3个月检测HBV DNA(荧光定量PCR法)，并适当监测血常规及肾功能等，注意观察用药后不良反应。
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1.4 统计学处理方法
采用t检验及χ2检验。
2 讨论
慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV复制和不断的免疫攻击，肝细胞不断遭到破坏并发生纤维化，使部分乙肝患者发展成肝硬化，甚至发展为原发性肝癌。肝纤维化是肝硬化的病理基础，而且是可逆的病变，故治疗肝纤维化具有重要的临床意义。慢性乙型肝炎的治疗目标是持续抑制或终止HBV的复制，减少肝细胞损伤，阻止肝炎演变为肝硬化和肝癌[3]。
恩替卡韦(ETV)是一种有效的选择性抑制HBV复制的脱氧鸟嘌呤核昔类似物[4]，于2005年3月29日获得美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，2005年11月15日经我国国家食品药品监督管理局批准在中国上市[5]。体外细胞培养系统的研究证实，ETV较其它批准或正在研制的抗HBV药物(如LVD、ADV、替比夫定等)抗HBV能力强300倍以上[6]。恩替卡韦经口服吸收进入肝细胞后, 通过磷酸化作用成为二磷酸和三磷酸恩替卡韦, 以后者为主并且后者是恩替卡韦在肝细胞内抑制HBV DNA聚合酶的活性形式, 三磷酸恩替卡韦的半衰期为14-15 h, 作用较持久[7], 与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争, 通过三个方面对HBV的复制进行抑制: 聚合酶的引发, 负链的逆转录及正链的DNA复制[8]。
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复方鳖甲软肝片方中鳖甲、红花活血化瘀、软坚散结。药理学证实[9]，活血化瘀药能改善肝脏的血液循环，改善肝细胞代谢，稳定细胞膜，防止肝细胞损伤和促进肝细胞恢复，起到防治肝纤维化的作用[10]。鳖甲抑制结缔组织增生，提高胶原酶的活性，增加胶原的降解，同时提高血浆蛋白，增强机体免疫力。栀子、郁金清肝泄热，以达利胆退黄、保肝降酶之目的。黄芪、人参、灵芝益气扶正，提高机体免疫力，调整血浆清、球蛋白比例，增强网状细胞吞噬功能，促进胶原组织的降解[11]。虫草菌丝已被证实有抗肝纤维化的作用。临床表明，复方鳖甲软肝片对早期肝硬化具有确切的疗效和应用价值[12]，实验亦证实复方鳖甲软肝片对四氯化碳引起的急性肝损伤有保护作用。复方鳖甲软肝片具有软坚散结、化瘀解毒、健脾益气、养血柔肝、填精补髓，建扶正祛邪之功，笔者将二药合用取得了好的抗病毒疗效，可弥补单用恩替卡韦抗病毒起效慢、效价不高之不足。目前认为复方鳖甲软肝片抗肝纤维化机制主要包括3条途径[13]：1.通过减少肝内组织金属基质蛋白酶抑制剂(TIMPs)的表达，进而增强金属基质蛋白酶(MMPs)的生物活性，并从基因转录水平上诱导多种MM.Ps的生成，达到降解过度沉积的细胞外基质(ECM)、软化肝脏的目的；2.具有明显抑制肝星状细胞(HSC)活化、增殖的功能，因此有阻止慢性肝病肝纤维化的发生和进展作用；3.具有抑制与肝纤维化有关的细胞因子转化生长因子一p(TGF-E)等的作用，后者是ECM生成细胞的主要调节因子，能够影响HSC的活化、增殖及ECM的过生成。实验研究证实，LN，HA，Ⅳ-C，PC-Ⅲ水平可动态观察慢性肝病、肝硬化的病情变化及作为慢性肝病、肝硬化中西药治疗后疗效观察的指标[14]。
结果表明恩替卡韦联合复方鳌甲软肝片治疗能明显降低血清肝纤维化指标，提高抗肝纤维化效果，且临床使用未见明显不良反应，是目前治疗慢性乙型肝炎代偿期肝硬化患者肝纤维化较好的用药组合。
参考文献
[1] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会病毒性肝炎的诊断标[s].中西医结合肝病杂志，2001，11(1)t56—56.
[2] 邓中平.恩替卡韦治疗乙型肝炎的疗效及安全性IJI.中国新药与临床杂志，2005，24(4):326., 百拇医药(陈伟才)
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2006年4月～2008年4月住院或门诊治疗的乙型肝炎后肝纤维化患者254例，随机分为治疗组130例，对照组124例；治疗组男70例，女60例；年龄26～75岁，平均49.2岁；病程2～35 年，平均14.9 年。对照组男64例，女60例；年龄27～68岁，平均45.6岁；病程3～33 年，平均13.9 年。诊断符合文献[2]标准。人选患者乙型肝炎病毒标志物HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBeAb(+)、HBV DNA(+)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平高于正常值上限，近半年内未应用干扰素等抗病毒药物，未合并其他病毒肝炎感染，无自身免疫性疾病及其他严重全身性疾病。治疗前征得患者同意，并签署书面知情同意书。2组在性别、年龄、病程等方面差异无统计学意义(P>O.05)，具有可比性。
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1.2 治疗方法
治疗组应用恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司)0.5 mg/d口服，同时开始使用复方鳖甲软肝片[主要成分：鳖甲、三七、赤芍、冬虫夏草、紫河车、连翘、当归、获术、党参、黄芪等，内蒙古福瑞制药有限责任公司生产，批号：国药准字(1999)2-102号]3次/d，4片/次；对照组服用恩替卡韦0.5 mg/d，2组均以12个月为基本疗程，其后根据患者依从性给予继 续治疗或停药观察。
1.3 观察指标及检测方法
观察临床症状及体征，包括乏力、上腹部不适或疼痛，肝、脾肿大，每月检侧1次肝功能[总胆红素(TB)，ALT，天冬氨酸转氨酶(AST)，清蛋白/球蛋白(A/G)]；分别于治疗前和治疗12个月后放射免疫法各检测1次血清肝纤维化指标[层黏连蛋白(LN)，透明质酸(HA)，Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)，Ill型前胶原(PC-Ⅲ)]；治疗前及治疗中每3个月检测HBV DNA(荧光定量PCR法)，并适当监测血常规及肾功能等，注意观察用药后不良反应。
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1.4 统计学处理方法
采用t检验及χ2检验。
2 讨论
慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV复制和不断的免疫攻击，肝细胞不断遭到破坏并发生纤维化，使部分乙肝患者发展成肝硬化，甚至发展为原发性肝癌。肝纤维化是肝硬化的病理基础，而且是可逆的病变，故治疗肝纤维化具有重要的临床意义。慢性乙型肝炎的治疗目标是持续抑制或终止HBV的复制，减少肝细胞损伤，阻止肝炎演变为肝硬化和肝癌[3]。
恩替卡韦(ETV)是一种有效的选择性抑制HBV复制的脱氧鸟嘌呤核昔类似物[4]，于2005年3月29日获得美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，2005年11月15日经我国国家食品药品监督管理局批准在中国上市[5]。体外细胞培养系统的研究证实，ETV较其它批准或正在研制的抗HBV药物(如LVD、ADV、替比夫定等)抗HBV能力强300倍以上[6]。恩替卡韦经口服吸收进入肝细胞后, 通过磷酸化作用成为二磷酸和三磷酸恩替卡韦, 以后者为主并且后者是恩替卡韦在肝细胞内抑制HBV DNA聚合酶的活性形式, 三磷酸恩替卡韦的半衰期为14-15 h, 作用较持久[7], 与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争, 通过三个方面对HBV的复制进行抑制: 聚合酶的引发, 负链的逆转录及正链的DNA复制[8]。
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复方鳖甲软肝片方中鳖甲、红花活血化瘀、软坚散结。药理学证实[9]，活血化瘀药能改善肝脏的血液循环，改善肝细胞代谢，稳定细胞膜，防止肝细胞损伤和促进肝细胞恢复，起到防治肝纤维化的作用[10]。鳖甲抑制结缔组织增生，提高胶原酶的活性，增加胶原的降解，同时提高血浆蛋白，增强机体免疫力。栀子、郁金清肝泄热，以达利胆退黄、保肝降酶之目的。黄芪、人参、灵芝益气扶正，提高机体免疫力，调整血浆清、球蛋白比例，增强网状细胞吞噬功能，促进胶原组织的降解[11]。虫草菌丝已被证实有抗肝纤维化的作用。临床表明，复方鳖甲软肝片对早期肝硬化具有确切的疗效和应用价值[12]，实验亦证实复方鳖甲软肝片对四氯化碳引起的急性肝损伤有保护作用。复方鳖甲软肝片具有软坚散结、化瘀解毒、健脾益气、养血柔肝、填精补髓，建扶正祛邪之功，笔者将二药合用取得了好的抗病毒疗效，可弥补单用恩替卡韦抗病毒起效慢、效价不高之不足。目前认为复方鳖甲软肝片抗肝纤维化机制主要包括3条途径[13]：1.通过减少肝内组织金属基质蛋白酶抑制剂(TIMPs)的表达，进而增强金属基质蛋白酶(MMPs)的生物活性，并从基因转录水平上诱导多种MM.Ps的生成，达到降解过度沉积的细胞外基质(ECM)、软化肝脏的目的；2.具有明显抑制肝星状细胞(HSC)活化、增殖的功能，因此有阻止慢性肝病肝纤维化的发生和进展作用；3.具有抑制与肝纤维化有关的细胞因子转化生长因子一p(TGF-E)等的作用，后者是ECM生成细胞的主要调节因子，能够影响HSC的活化、增殖及ECM的过生成。实验研究证实，LN，HA，Ⅳ-C，PC-Ⅲ水平可动态观察慢性肝病、肝硬化的病情变化及作为慢性肝病、肝硬化中西药治疗后疗效观察的指标[14]。
结果表明恩替卡韦联合复方鳌甲软肝片治疗能明显降低血清肝纤维化指标，提高抗肝纤维化效果，且临床使用未见明显不良反应，是目前治疗慢性乙型肝炎代偿期肝硬化患者肝纤维化较好的用药组合。
参考文献
[1] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会病毒性肝炎的诊断标[s].中西医结合肝病杂志，2001，11(1)t56—56.
[2] 邓中平.恩替卡韦治疗乙型肝炎的疗效及安全性IJI.中国新药与临床杂志，2005，24(4):326., 百拇医药(陈伟才)