维生素K3对尿路结石病人尿中骨桥蛋白浓度的影响(2)
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1.3.4 电脑软件测灰度得出骨桥蛋白含量。
2 结果
维生素K组(实验组)用药后比用药前尿中骨桥蛋白含量高18.7%(P<0.05)；用药前组比正常对照组尿中骨桥蛋白含量高93%，但差别无统计学意义(P=0.036)；用药后组比 正常对照组尿中骨桥蛋白含量明显升高129%(P=0.0045，<0.01)。
3 讨论
3.1 维生素K3抑制结石生成的重要途径 维生素K3抑制结石生成的重要途径之一是通过提高维生素K依赖性Y谷氨酰羧化酶(VKDC)的活性，使尿中某些大分子蛋白的谷氨酸转化为Y羧化谷氨酸(Gla)，后者与钙结合，封闭结晶表面的生长位点，抑制结石的生长和聚集。鼠的肾皮质及髓质部的微粒体中均发现存在VKDC。对大鼠乙二醇诱石模型的研究发现，作为生物体内的一种代偿机制，肾组织中VKDC活性在结石形成后显著增高。肾组织内VKDC活性的降低是草酸钙结石患者结石形成的重要因素[4]。
3.2 受维生素K影响的尿中抑石大分子蛋白主要有：
3.2.1 骨桥蛋白(osteopontin，OPN)：在人和鼠肾脏都有表达。体外试验表明，OPN是一种强有力的草酸钙晶体聚集和细胞粘附的抑制剂，它包绕晶体，抑制其生长、聚集和粘附损害上皮细胞[5][6][7]。在诱石剂(1%乙二醇+1%氯化胺饮水7天)作用下，鼠肾OPN mRNA表达增加，维生素K能使其表达进一步增加，并减少尿中的晶体成分[8]。
3.2.2 肾钙素(nephrocalein，Nc)：对单纯溶液中的一水草酸钙(COM)生长有强烈的抑制作用。当尿中草酸盐增多时，肾微粒体内NC的羧化程度也相应提高，其结合COM的能力可提高2.5倍。诱石成功的大鼠尿液中NC含量减少，且该尿液对COM聚集的抑制作用明显弱于正常鼠的尿液。鼠肾NC中的Gla是在NC合成后通过维生素K3参与的羧化作用生成的，应用维生素K拮抗剂香豆素后，Gla的量发生减少，其对COM结晶生长、聚集的抑制率也同时降低[7]。
3.2.3 尿凝血酶原片段l(urinary prothrombin fragment 1，UPTFl)：UPTFI在尿中含量甚低，但在结石中的含量却超过其它蛋白，是草酸钙结石的主要基质蛋白。UPTFI含有Gla，VKDC参与其活化。应用维生素K拮抗药华法令抑制鼠肾VKDC后，uPTFl的等电点发生改变[9]
3.2.4 研究还发现，维生素K3有降低尿草酸排泄量的作用[1]，具体机理不明。尿中钙和草酸盐经常处于过饱和状态,它们是肾结石的主要成分。正常人之所以不形成结石,是由于尿中还存在着足够的结石抑制物,主要包括:Tamm-Horsfall 蛋白[10]、肾钙素、尿凝血酶原片段-1及骨桥蛋白。维生素K不仅可通过上调肾钙素、尿凝血酶原片段-1及骨桥蛋白等三种结石抑制物的表达，而且维生素K3还可降低尿草酸排泄量，从而有抑制结石形成的作用。
3.3 实验研究表明维生素K有抑制结石形成的作用. 常连胜等实验研究发现维生素D和维生素K均可促进结石模型大鼠肾脏表达OPN mRNA；维生素D可升高尿钙，维生素K则抑制尿草酸的分泌，诱石剂有降低尿镁和柠檬酸的作用。维生素D过多可促进肾结石形成，而维生素K有抑制结石形成的作用[4]。进一步的实验研究表明：维生素K、雌二醇、睾酮可上调肾骨桥蛋白的表达，降低结石模型尿草酸和钙的浓度，偏光显微镜观察结果显示大鼠结石模型肾晶体沉积明显减少，因此认为可抑制结石的形成[2]。
3.4 我们的研究表明临床应用维生素K可上调肾骨桥蛋白的表达 目前尚未有维生素k临床应用对肾结石患者尿中骨桥蛋白浓度影响的报导。我们的临床研究结果表明：维生素K组(实验组)用药后比用药前尿中骨桥蛋白含量高18.7%(P<0.05)；比正常对照组尿中骨桥蛋白含量明显升高129%(P=0.0045，<0.01)。我们的临床研究结果与国内外文献报导的大鼠结石模型研究结果相似。由此我们推断适量临床应用维生素k对尿石症有一定的治疗和预防作用，值得临床推广。有必要对维生素k对尿石症的治疗和预防作用进行随机化大样本前瞻性及回顾性研究。
参考文献
[1]常连胜,冯陶,李菊香等.维生素D3和维生素K3对实验性肾结石的影响[J].中华泌尿外科杂志,2001,22(1):20—22.
[2]常连胜,张卫星,徐涛等.维生素D,维生素k,雌二醇和睾酮对结石模型大鼠肾骨桥蛋白表达的影响[J].河南医科大学报,2001,36(2):145-147.
[3]常连胜，冯陶，郭应禄等.结石病人尿骨桥蛋白测定的临床意义[J]. 中华泌尿外科杂志，2000.21(12).709-711.
[4]陈俊汇，刘继红等。草酸钙尿结石患者肾组织维生素K依赖性羧化酶活性的研究。中华泌尿外科杂志。2002;23(12):725—727.
[5]Khan SR，Johnson JM，Peck AB，et a1.Expression of osteopontin in rat kidneys：induction during ethylene glycol induced calcium oxalate
nephrolithiasis.J Urol，2002;1680：1173-1181.
[6]Assehnan M，Verhulst A，De Broe ME，et al，Calcium oxalate crystal adherence to hyaluronan-，osteopontin-,and CD44-expressing injured/regenerating tubular epithelial cells in rat kidneys ......
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