抗痨免疫与中药联合治疗耐药性肺结核疗效机制的研究(1)
[摘要] 综合分析近年来在医学期刊上发表的与中药联合抗痨免疫治疗耐药性肺结核的主要文章，分析其治疗方法、结果及机制，认为抗痨、免疫和中医药辅助联合治疗耐药性结核具有提高抗菌效果、增强机体免疫功能、改善中毒症状、缩短疗程、减少复发等优势，其机制可能与提高患者的免疫力等有关。
[关键词] 肺结核；耐药；中药；中医
[中图分类号] R978.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616(2012)02-38-02
据世界卫生组织报道，全球有近1/3的人曾经感染结核菌，每年新发结核病患者近1000万例，死于结核病超过200万例，全球现有结核患者2000万例，结核病已成为威胁人类生命健康的最大的传染性疾病[1]。结核是由结核菌感染引起的慢性传染病，虽然其病因明确，且经全球范围内多方的长期努力，但是结核病仍然未得到有效控制，因防治因素、药物因素、菌株变异，患者合并HIV、HBV、糖尿病或肝肾功能不良等因素，近年来，耐药性结核的发病率有逐年增高的趋势，在人群中形成感染-耐药-复发/再传染的恶性循环，耐药性结核是结核病难以根本控制的原因之一，其治疗时间长，治疗费用高，预后不确切，其治疗管理所需的人力、财力是非耐药结核患者的3~5倍，给社会和家庭带来了沉重的负担，成为社会公共健康问题[2]。祖国医学认为肺结核属于“肺痨”，近来的研究表明，抗痨、免疫和中医药辅助联合治疗耐药性结核具有提高抗菌效果、增强机体免疫功能、改善中毒症状、缩短疗程、减少复发之功效[3]，现综述如下。
1 耐药性结核
耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB)是耐药性结核病常见的两种类型[4]，MDR-TB是指结核分枝杆菌对至少2种一线抗结核药物耐药，其中至少包括同时对异烟肼和利福平耐药；XDR-TB是指体外试验证实结核患者感染的结核分枝杆菌除至少对一线抗结核药物中的异烟肼和利福平耐药外，还同时对卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素中的任一注射类药物和氧氟沙星、左氧氟沙星、莫两沙星中的任一氟喹诺酮类药物耐药。2005年美国新英格兰医学杂志(New England Journal of Medicine)和科学(Science)等权威杂志报道了南非患有结核病的HIV感染者，由于对抗结核二线药耐药，导致大部分患者最终死于结核。报道称在南非患有XDR-TB的53例患者中，55%未接受过抗结核治疗，提示他们是结核分枝杆菌的XDR-TB菌株原发感染[5-6]，从此XDR-TB病开始受到全球重视，同年美国疾病预防和控制中心(CDC)第一次将XDR-TB作为一个独立的疾病分类学条目，2006年初，在世界卫生组织(WHO)和美国CDC联合调查之后，首次使用了XDR-TB的名称。2009年4月“全球结核病控制和患者治疗：耐多药/广泛耐药结核病高负担阁家部长级会议”在北京召开，来自全球32个国家的卫生部长、高层决策者，涉及MDR-TB的全球和区域卫生与开发机构的高级代表，双边开发机构开发银行、基金会、非政府组织、私营制药企业和诊断制剂企业、研究机构和技术机构的代表300余人参加会议。针对目前全球结核病尤其是耐药结核病的严峻形势，旨在全球和耐多药/广泛耐药结核病高负担国家中形成共识和承诺，加强MDR-TB的预防和管理，并开始制定与国家结核病和卫生部门计划相结合的MDR-TB 5年国家战略计划[7]。
2 免疫治疗
抗结核菌素药物的产生，曾经挽救了成千上万的结核病患者，但经过近百年的抗痨治疗之后，不难发现抗结核菌素仅仅是抑菌而已，不能彻底地消灭结核病菌，结核病菌对环境适应的变化远远超过了抗结核菌素的升级换代，因此支持性的免疫治疗方法应运而生[8]。有研究报道用免疫治疗调节剂：中药制剂、核糖体核糖核酸疫苗、免疫左剂左旋咪唑、磷酸喹哌类、短小棒状杆菌、马兜铃酸、死卡介苗及卡介苗提取物等辅助治疗结核病[3]，在对运用转移因子、胸腺素、干扰素、白细胞介素等单因子免疫辅助治疗的观察中发现，有些有效果，有些没效果，还有些有负面影响，接受治疗的患者有可能出现其他功能或脏器的损害，认为单因子免疫辅助治疗具有“双刃剑”的作用[9]，近期观察效果不错，但长期观察者认为没有显著效果，认为免疫治疗调节剂同样存在疗程的问题[10]。祖国医药在对结核病患者的临床研究中，逐渐认识到在结核病的病灶浸润进展和干酪性坏死等病理变化，是因为机体在结核菌感染的基础上，由细胞介导免疫反应所导致；因此临床上若要抑制结核菌生长，促使结核病灶稳定，必需靠抗结核药物，若要增强残菌的清除，则需要调节患者机体的免疫功能；结核病患者的免疫反应状态与患者临床病变类型密切相关，因此认为，结核病免疫治疗研究应当综合考量，重新起步，进行活卡介苗免疫治疗，微卡菌苗、复合因子免疫等辅助治疗研究，必须考虑患者的临床类型和免疫反应特征，进行辨证施治[11]。研究认为微卡菌苗免疫治疗可有效调节患者的T细胞亚群功能，纠正患者细胞因子功能紊乱状态，提高其抗菌能力，微卡菌苗对结核患者的T细胞亚群有调节作用，使患者的TNF水平降低，IL-2、IL-6水平增高，提高淋巴细胞转化率，巨噬细胞活化产生NO和HO水平增高，达到提高患者抗氧化能力，增强其抗菌、调节免疫和促进康复之功效[8]。有学者报道，注射微卡菌苗组可提高耐药结核菌抗结核药的敏感性。对照研究显示，用微卡菌苗组的患者经过4个月的联合化疗后，其痰菌阴转率为94.2%，病灶吸收总有效达97.6%，空洞闭合缩小总有效率81.0%，随访1年复发率仅为3.0%，总的治疗成功率为88.9%，与对照比较均有统计学意义[10]。研究认为微卡菌苗可将初治涂阳患者的化疗疗程缩短到4个月，临床治愈率显著提高。微卡菌苗的作用机制为对患者T淋巴细胞亚群有明显调节作用，对PPD反应具有双调节作用，使PPD皮试阴性和弱阳性反应者PPD反应增强，使较强反应者的PPD反应减弱[7]。
3 中药辅助治疗
以益气、补血、滋阴、养阳等方剂，以培元固本，扶正祛邪，增强机体抗病能力和免疫功能的治疗方法[3]，达到抑菌祛邪，扶正固本，促进阴阳平衡，提高抗病能力之目的。选择据现代药理研究证实有抑制结核菌作用的中药配伍组合，综合辨证施治手法，增强化疗药物的抗结核菌效果。祖国医学认为肺痨多因“瘵虫”感染或禀赋不足、酒色过度、忧思劳倦、病后失调及生活贫困，营养不充而致正气虚弱，“痨虫”乘虚而入而发病。其病机主要有3点：主要病位在肺；病理性质主要在于阴虚；病情严重时，病位可由肺而遍传五脏；病理性质可由阴虚导致火旺、气虚或阴阳两虚。辨证时根据患者情况，用培土生金，通过健补脾胃使津液(营养物质)充分输布于肺，肺脉才得以濡养，则根本以固；用滋养肝肾，以保肝益肾类中药拮抗、防治化疗药物的毒副反应(肝损害、眩晕、耳鸣等)，亦吻合金水相生之理，消除木火刑金之弊。用活血化瘀，针对久病多瘀、久病入络，适当选用一定数量的活血化瘀类中药，以改善微循环，抑制纤维增生，利于药物调理，促进病灶吸收，空洞闭合。邵长荣教授根据复治、耐药肺结核患者肺脏出现纤维增生或干酪样坏死，病变局部淋巴血管破坏、循环不良等特点，用“清肺、杀虫、行瘀”的辨证治疗原则，在清肺泻火的基础上加入活血化瘀，提高患者痰菌转阴率，促进空洞闭合，用方芩部丹(黄芩、百部、丹参等组成)治疗纤维空洞型、痰菌反复阳性肺结核患者110例，连续用药1年，患者临床症状明显好转，胸片报告吸收30例，痰菌阴转率为34.5%[9]。王群[11]报道，用中西医结合治疗24例难治性肺结核，中药治疗组，常规西药抗结核治疗，中药用党参、知母、龟板、黄芪、白术、百部、黄芩、沙参加减，同时给予胸腺肽注射液调节免疫，1个月为1个疗程，连续治疗3个疗程。对照组单用西药抗结核及调节免疫治疗。结果，中药治疗组有效率达到91.7%，而对照组仅为68.7%，两组有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。用对照研究的方法观察，对照组强化期至少5种，巩固期至少3种，主要药物为百生肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、左氧氟沙星，丁胺卡那霉素等，疗程24个月。治疗组用中成药肺泰胶囊(苦荬菜、黄芩、百部、枇杷叶、栝楼、川贝母、北沙参、太子参等)配合西药治疗，治疗组肺泰胶囊5粒/次，3次/d，疗程同对照组。结果显示，治疗组在症状改善的速度、病灶吸收、空洞关闭、痰菌阴转率方面明显优于对照组，两组比较有差异有统计学意义。表明肺泰胶囊具有促进病灶吸收和空洞闭合，提高免疫功能，加快改善结核中毒症状的作用[12]。中医认为，肺结核的病位在肺，但在病变的发展过程中，可累及脾肾等五脏六腑，故肺痨初期肺体受损，肺阴被耗，故采用辨证施治的方法来治疗。, 百拇医药(黄春合 李天资)
[关键词] 肺结核；耐药；中药；中医
[中图分类号] R978.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616(2012)02-38-02
据世界卫生组织报道，全球有近1/3的人曾经感染结核菌，每年新发结核病患者近1000万例，死于结核病超过200万例，全球现有结核患者2000万例，结核病已成为威胁人类生命健康的最大的传染性疾病[1]。结核是由结核菌感染引起的慢性传染病，虽然其病因明确，且经全球范围内多方的长期努力，但是结核病仍然未得到有效控制，因防治因素、药物因素、菌株变异，患者合并HIV、HBV、糖尿病或肝肾功能不良等因素，近年来，耐药性结核的发病率有逐年增高的趋势，在人群中形成感染-耐药-复发/再传染的恶性循环，耐药性结核是结核病难以根本控制的原因之一，其治疗时间长，治疗费用高，预后不确切，其治疗管理所需的人力、财力是非耐药结核患者的3~5倍，给社会和家庭带来了沉重的负担，成为社会公共健康问题[2]。祖国医学认为肺结核属于“肺痨”，近来的研究表明，抗痨、免疫和中医药辅助联合治疗耐药性结核具有提高抗菌效果、增强机体免疫功能、改善中毒症状、缩短疗程、减少复发之功效[3]，现综述如下。
1 耐药性结核
耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB)是耐药性结核病常见的两种类型[4]，MDR-TB是指结核分枝杆菌对至少2种一线抗结核药物耐药，其中至少包括同时对异烟肼和利福平耐药；XDR-TB是指体外试验证实结核患者感染的结核分枝杆菌除至少对一线抗结核药物中的异烟肼和利福平耐药外，还同时对卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素中的任一注射类药物和氧氟沙星、左氧氟沙星、莫两沙星中的任一氟喹诺酮类药物耐药。2005年美国新英格兰医学杂志(New England Journal of Medicine)和科学(Science)等权威杂志报道了南非患有结核病的HIV感染者，由于对抗结核二线药耐药，导致大部分患者最终死于结核。报道称在南非患有XDR-TB的53例患者中，55%未接受过抗结核治疗，提示他们是结核分枝杆菌的XDR-TB菌株原发感染[5-6]，从此XDR-TB病开始受到全球重视，同年美国疾病预防和控制中心(CDC)第一次将XDR-TB作为一个独立的疾病分类学条目，2006年初，在世界卫生组织(WHO)和美国CDC联合调查之后，首次使用了XDR-TB的名称。2009年4月“全球结核病控制和患者治疗：耐多药/广泛耐药结核病高负担阁家部长级会议”在北京召开，来自全球32个国家的卫生部长、高层决策者，涉及MDR-TB的全球和区域卫生与开发机构的高级代表，双边开发机构开发银行、基金会、非政府组织、私营制药企业和诊断制剂企业、研究机构和技术机构的代表300余人参加会议。针对目前全球结核病尤其是耐药结核病的严峻形势，旨在全球和耐多药/广泛耐药结核病高负担国家中形成共识和承诺，加强MDR-TB的预防和管理，并开始制定与国家结核病和卫生部门计划相结合的MDR-TB 5年国家战略计划[7]。
2 免疫治疗
抗结核菌素药物的产生，曾经挽救了成千上万的结核病患者，但经过近百年的抗痨治疗之后，不难发现抗结核菌素仅仅是抑菌而已，不能彻底地消灭结核病菌，结核病菌对环境适应的变化远远超过了抗结核菌素的升级换代，因此支持性的免疫治疗方法应运而生[8]。有研究报道用免疫治疗调节剂：中药制剂、核糖体核糖核酸疫苗、免疫左剂左旋咪唑、磷酸喹哌类、短小棒状杆菌、马兜铃酸、死卡介苗及卡介苗提取物等辅助治疗结核病[3]，在对运用转移因子、胸腺素、干扰素、白细胞介素等单因子免疫辅助治疗的观察中发现，有些有效果，有些没效果，还有些有负面影响，接受治疗的患者有可能出现其他功能或脏器的损害，认为单因子免疫辅助治疗具有“双刃剑”的作用[9]，近期观察效果不错，但长期观察者认为没有显著效果，认为免疫治疗调节剂同样存在疗程的问题[10]。祖国医药在对结核病患者的临床研究中，逐渐认识到在结核病的病灶浸润进展和干酪性坏死等病理变化，是因为机体在结核菌感染的基础上，由细胞介导免疫反应所导致；因此临床上若要抑制结核菌生长，促使结核病灶稳定，必需靠抗结核药物，若要增强残菌的清除，则需要调节患者机体的免疫功能；结核病患者的免疫反应状态与患者临床病变类型密切相关，因此认为，结核病免疫治疗研究应当综合考量，重新起步，进行活卡介苗免疫治疗，微卡菌苗、复合因子免疫等辅助治疗研究，必须考虑患者的临床类型和免疫反应特征，进行辨证施治[11]。研究认为微卡菌苗免疫治疗可有效调节患者的T细胞亚群功能，纠正患者细胞因子功能紊乱状态，提高其抗菌能力，微卡菌苗对结核患者的T细胞亚群有调节作用，使患者的TNF水平降低，IL-2、IL-6水平增高，提高淋巴细胞转化率，巨噬细胞活化产生NO和HO水平增高，达到提高患者抗氧化能力，增强其抗菌、调节免疫和促进康复之功效[8]。有学者报道，注射微卡菌苗组可提高耐药结核菌抗结核药的敏感性。对照研究显示，用微卡菌苗组的患者经过4个月的联合化疗后，其痰菌阴转率为94.2%，病灶吸收总有效达97.6%，空洞闭合缩小总有效率81.0%，随访1年复发率仅为3.0%，总的治疗成功率为88.9%，与对照比较均有统计学意义[10]。研究认为微卡菌苗可将初治涂阳患者的化疗疗程缩短到4个月，临床治愈率显著提高。微卡菌苗的作用机制为对患者T淋巴细胞亚群有明显调节作用，对PPD反应具有双调节作用，使PPD皮试阴性和弱阳性反应者PPD反应增强，使较强反应者的PPD反应减弱[7]。
3 中药辅助治疗
以益气、补血、滋阴、养阳等方剂，以培元固本，扶正祛邪，增强机体抗病能力和免疫功能的治疗方法[3]，达到抑菌祛邪，扶正固本，促进阴阳平衡，提高抗病能力之目的。选择据现代药理研究证实有抑制结核菌作用的中药配伍组合，综合辨证施治手法，增强化疗药物的抗结核菌效果。祖国医学认为肺痨多因“瘵虫”感染或禀赋不足、酒色过度、忧思劳倦、病后失调及生活贫困，营养不充而致正气虚弱，“痨虫”乘虚而入而发病。其病机主要有3点：主要病位在肺；病理性质主要在于阴虚；病情严重时，病位可由肺而遍传五脏；病理性质可由阴虚导致火旺、气虚或阴阳两虚。辨证时根据患者情况，用培土生金，通过健补脾胃使津液(营养物质)充分输布于肺，肺脉才得以濡养，则根本以固；用滋养肝肾，以保肝益肾类中药拮抗、防治化疗药物的毒副反应(肝损害、眩晕、耳鸣等)，亦吻合金水相生之理，消除木火刑金之弊。用活血化瘀，针对久病多瘀、久病入络，适当选用一定数量的活血化瘀类中药，以改善微循环，抑制纤维增生，利于药物调理，促进病灶吸收，空洞闭合。邵长荣教授根据复治、耐药肺结核患者肺脏出现纤维增生或干酪样坏死，病变局部淋巴血管破坏、循环不良等特点，用“清肺、杀虫、行瘀”的辨证治疗原则，在清肺泻火的基础上加入活血化瘀，提高患者痰菌转阴率，促进空洞闭合，用方芩部丹(黄芩、百部、丹参等组成)治疗纤维空洞型、痰菌反复阳性肺结核患者110例，连续用药1年，患者临床症状明显好转，胸片报告吸收30例，痰菌阴转率为34.5%[9]。王群[11]报道，用中西医结合治疗24例难治性肺结核，中药治疗组，常规西药抗结核治疗，中药用党参、知母、龟板、黄芪、白术、百部、黄芩、沙参加减，同时给予胸腺肽注射液调节免疫，1个月为1个疗程，连续治疗3个疗程。对照组单用西药抗结核及调节免疫治疗。结果，中药治疗组有效率达到91.7%，而对照组仅为68.7%，两组有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。用对照研究的方法观察，对照组强化期至少5种，巩固期至少3种，主要药物为百生肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、左氧氟沙星，丁胺卡那霉素等，疗程24个月。治疗组用中成药肺泰胶囊(苦荬菜、黄芩、百部、枇杷叶、栝楼、川贝母、北沙参、太子参等)配合西药治疗，治疗组肺泰胶囊5粒/次，3次/d，疗程同对照组。结果显示，治疗组在症状改善的速度、病灶吸收、空洞关闭、痰菌阴转率方面明显优于对照组，两组比较有差异有统计学意义。表明肺泰胶囊具有促进病灶吸收和空洞闭合，提高免疫功能，加快改善结核中毒症状的作用[12]。中医认为，肺结核的病位在肺，但在病变的发展过程中，可累及脾肾等五脏六腑，故肺痨初期肺体受损，肺阴被耗，故采用辨证施治的方法来治疗。, 百拇医药(黄春合 李天资)