多靶点分子治疗阿尔茨海默病的研究进展(2)
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参见附件。
2.2 具有钙离子拮抗作用和抑制AChE作用的化合物
脑内钙离子异常增高常常导致的神经细胞毒性。J.Marco-Contelles等[8]将具有钙离子拮抗作用的尼莫地平同具有ChE抑制剂作用的他克林巧妙的将结构融合起来构成一系列新化合物。这些化合物表现出了应有的ChE抑制作用，同时由于其结构的融合使得具有能同时作用于乙酰、丁酰胆碱酯酶的他克林表现出了对AChE的选择性。它们中化合物6表现出了最强的AChE抑制活性和选择性(AChE：IC50=45nmol/L，BuChE：IC50>10000nmol/L)，同时，在H2O2诱导的神经细胞损伤中，对比尼莫地平能显著地改善细胞生存率，为潜在的多靶点AD治疗分子。
2.3 具有抑制AChE和5-羟色胺转运体活性的化合物
AD患者在发病过程中常常伴有抑郁症状，5-羟色胺转运体(serotonin transporter，SERT)抑制剂作为抗抑郁症状药物的一种。Kogen[9]等把具有选择性抑制活性的5-羟色胺氟西汀(Fluoxetine)和乙酰胆碱酯酶抑制剂的利伐司替明中共有结构——甲乙胺基甲酸酯进行骈合，得到化合物7，其抑制活性为：SERT IC50 =6nmol/L，AChE IC50=14nmol/L。
2.4 具有抑制AChE和抗氧化活性的化合物
氧化损伤在老年痴呆症患者出现神经元及病理变化的极早期就在易感神经元中出现。很多氧化应激标志物在神经缠结还未形成之前就已经能被检测到。这说明降低脑内氧化损伤可以提前的预防和延迟AD发生和发展。Rosini等[10]采用“连接法” ......
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