孙尔维：SLE发病溯源，抓好炎症治疗=成功一半？(1)
炎症反应与免疫反应两者关系十分紧密。许多免疫因子可激发、诱导和调控炎症反应；炎症细胞如中性粒细胞和单核细胞，也具有重要的免疫功能。南方医科大学第三附属医院风湿免疫科主任、中国免疫学会临床免疫分会副主任委员孙尔维教授指出，在炎症和免疫的领域把基础和临床研究工作结合起来十分困难，但这项工作非常重要，必须努力推进。人体的免疫反应与细胞坏死有关，临床上自身免疫疾病是由细胞凋亡引起的。细胞的凋亡和坏死可以诱导免疫反应。因此，抓好炎症治疗，就能从根本上遏止自身免疫疾病的发生发展。
在2017中国免疫学会临床免疫分会年会上，孙尔维教授阐述了“细胞死亡免疫识别”学说的4条原则。原则之一是只有“凋亡细胞或坏死细胞”能趋化吞噬细胞。原则之二是只有“凋亡细胞或坏死细胞”所携带的抗原能被递呈给T细胞，而活细胞不能。原则之三是抗原递呈细胞在捕捉抗原后一定要从非淋巴组织迁移到淋巴组织才能将抗原递呈给T细胞。原则之四是免疫反应的后果不取决于抗原是“自我”还是“非我”，而是取决于细胞死亡方式——凋亡细胞诱导免疫耐受，而坏死细胞诱导免疫应答。
, 百拇医药
借助细胞死亡方式免疫识别模型，更好地解释了SLE的发病机制。细胞凋亡是吞噬细胞的吞噬能力下降，超过吞噬细胞吞噬能力，引起继发性坏死，活化免疫系统；此外，细胞焦亡也表现为细胞直接破裂，细胞内促炎介质释放，是细胞“坏死”的一种非常重要的形式。因此，细胞焦亡是一个促炎因子释放、炎症反应放大的过程，在自身免疫病发病及进展中发挥重要作用。
系统性红斑狼疮(SLE)对我国医学界来说是比较棘手的疾病，我国SLE患者比国外患者疾病活动度更高，器官受损更重。Semin等2011年刊于美国《新英格兰医学杂志》(NEJM)的文章概述了SLE并探讨了可能的发病原因，患病率20～150/10万，10年生存率为70%～90%，可致病之遗传基因补体C1q，C4，免疫功能的变化，吸烟、紫外线、病毒等环境因素；女性患者高发与激素变化、月经是否有关？
细胞焦亡(pyroptosis)是一种最近发现的细胞程序性死亡方式，其形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。过度的细胞焦亡会诱发包括败血症在内的多种炎症和免疫性疾病。北京生命科学研究所(NIBS)邵峰院士等对细胞焦亡机制的研究结果显示，相比于细胞凋亡(apoptosis)，细胞焦亡发生的更快，并会伴随大量促炎症因子的释放。细胞焦亡后对免疫细胞有影响，释放炎症因子，诱导免疫细胞发生变化，进入免疫系统可能会引起抗炎细胞的活化，而T、B细胞异常活化，最终导致狼疮、心血管事件。炎性小体活化可介导细胞焦亡，释放细胞内促炎介质。SLE体内炎性小体异常活化，IL-1β分泌增多。NLRP3炎性小体活化，加重SLE炎症反应及靶器官损伤。
, 百拇医药
观察抑制IL-1β对自身免疫病的疗效
孙尔维教授团队开展以下几个方面的研究：一是观察抑制IL-1β对自身免疫病的疗效。2015年小分子物质MCC950被证实能选择性抑制NLRP3炎性小体活性。我们入组开展的体外试验研究结果显示，MCC950能特异性抑制LPS+ATP诱导的全血细胞因子分泌。体内试验结果显示，MCC950能降低CIA小鼠血浆中IL-1β等炎症因子水平，能明显延缓CIA小鼠发病，降低关节肿胀程度。MRL/lpr狼疮小鼠(12周，♀)根据24小时尿蛋白评分，分成Model组及MCC950处理组。从第12周开始，连续给药8周，每2周检测一次24小时尿蛋白。研究得出的第一个结论是选择性抑制NLRP3炎性小体活化，能减轻狼疮小鼠病情。提示通过使用抗炎药物可以治疗类风湿关节炎和狼疮。强调SLE的治疗过程中不能仅使用免疫抑制剂，应用抗炎药物也很重要。研究提示MCC950可能通过抑制细胞焦亡及IL-1β、TNF-α等促炎因子分泌，控制炎症反应，进而治疗SLE等自身免疫疾病。
, http://www.100md.com
观察TNF-αblocker在SLE中的临床应用
孙尔维教授团队的第三项研究是观察肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂在SLE中的临床疗效。TNF-αblocker(Etanercept)这一药物较常应用在强直性脊柱炎、类风湿关节炎等其他自身免疫性疾病，也有一些临床医师也将其应用于SLE，但存在一定争议。M.Aringer等刊登于2012年《自身免疫性评论》(autoimmunity Reviews)的研究指出，TNF在SLE患者血清、肾脏及皮损处高表达，并与疾病活动度密切相关。相应的抑制TNF对MRL/lpr等多种狼疮小鼠的病情活动及靶器官损伤有效。应用TNF阻滞剂治疗20例狼疮性肾炎患者治疗前后均行尿蛋白检查，结果显示治疗后尿蛋白指标优于治疗前，差异有统计学意义(P=0.0034)。
研究还发现，TNF blockers联合硫唑嘌呤对难治性狼疮肾炎有效，对嗜血细胞综合征、间质性肺病、难治性严重皮肤病同样有效，但长期使用TNF blockers会增加发生严重不良事件的风险，这可能与抗抗体产生有关。
, 百拇医药
孙尔维教授团队联合TNF-αblockers治疗8例SLE患者的研究结果显示疗效较好。其中有大量蛋白尿表现的4例患者应用TNF-αblockers治疗后明显改善。
偏高的血小板计数(PLT)者治疗后降至正常值范圍，血红蛋白基本增至100g/L左右，偏低的白细胞增至正常值范围，补体水平(C3、C4)升高但维持在正常值，免疫球蛋白(lgM、lgG)治疗后下降，肾功能改善，血尿素氮(BUN)下降、尿肌酐(Cr)恢复正常值。
典型病例：12岁女患儿，因“反复发热、皮疹3月，双下肢浮肿1月余”，于2014年10月28日收入院，患者自诉有活动后气促、不能平卧、脱发明显。入院查体：双手掌面散在点状红斑。双肺呼吸音粗，腹膨隆，移动性浊音阳性。双手小关节压痛，双下肢明显凹陷性浮肿，发育低下。体温37.4℃，心率136次/分，呼吸22次/分，血压146/108mm Hg。, 百拇医药(苏暄)
在2017中国免疫学会临床免疫分会年会上，孙尔维教授阐述了“细胞死亡免疫识别”学说的4条原则。原则之一是只有“凋亡细胞或坏死细胞”能趋化吞噬细胞。原则之二是只有“凋亡细胞或坏死细胞”所携带的抗原能被递呈给T细胞，而活细胞不能。原则之三是抗原递呈细胞在捕捉抗原后一定要从非淋巴组织迁移到淋巴组织才能将抗原递呈给T细胞。原则之四是免疫反应的后果不取决于抗原是“自我”还是“非我”，而是取决于细胞死亡方式——凋亡细胞诱导免疫耐受，而坏死细胞诱导免疫应答。
, 百拇医药
借助细胞死亡方式免疫识别模型，更好地解释了SLE的发病机制。细胞凋亡是吞噬细胞的吞噬能力下降，超过吞噬细胞吞噬能力，引起继发性坏死，活化免疫系统；此外，细胞焦亡也表现为细胞直接破裂，细胞内促炎介质释放，是细胞“坏死”的一种非常重要的形式。因此，细胞焦亡是一个促炎因子释放、炎症反应放大的过程，在自身免疫病发病及进展中发挥重要作用。
系统性红斑狼疮(SLE)对我国医学界来说是比较棘手的疾病，我国SLE患者比国外患者疾病活动度更高，器官受损更重。Semin等2011年刊于美国《新英格兰医学杂志》(NEJM)的文章概述了SLE并探讨了可能的发病原因，患病率20～150/10万，10年生存率为70%～90%，可致病之遗传基因补体C1q，C4，免疫功能的变化，吸烟、紫外线、病毒等环境因素；女性患者高发与激素变化、月经是否有关？
细胞焦亡(pyroptosis)是一种最近发现的细胞程序性死亡方式，其形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。过度的细胞焦亡会诱发包括败血症在内的多种炎症和免疫性疾病。北京生命科学研究所(NIBS)邵峰院士等对细胞焦亡机制的研究结果显示，相比于细胞凋亡(apoptosis)，细胞焦亡发生的更快，并会伴随大量促炎症因子的释放。细胞焦亡后对免疫细胞有影响，释放炎症因子，诱导免疫细胞发生变化，进入免疫系统可能会引起抗炎细胞的活化，而T、B细胞异常活化，最终导致狼疮、心血管事件。炎性小体活化可介导细胞焦亡，释放细胞内促炎介质。SLE体内炎性小体异常活化，IL-1β分泌增多。NLRP3炎性小体活化，加重SLE炎症反应及靶器官损伤。
, 百拇医药
观察抑制IL-1β对自身免疫病的疗效
孙尔维教授团队开展以下几个方面的研究：一是观察抑制IL-1β对自身免疫病的疗效。2015年小分子物质MCC950被证实能选择性抑制NLRP3炎性小体活性。我们入组开展的体外试验研究结果显示，MCC950能特异性抑制LPS+ATP诱导的全血细胞因子分泌。体内试验结果显示，MCC950能降低CIA小鼠血浆中IL-1β等炎症因子水平，能明显延缓CIA小鼠发病，降低关节肿胀程度。MRL/lpr狼疮小鼠(12周，♀)根据24小时尿蛋白评分，分成Model组及MCC950处理组。从第12周开始，连续给药8周，每2周检测一次24小时尿蛋白。研究得出的第一个结论是选择性抑制NLRP3炎性小体活化，能减轻狼疮小鼠病情。提示通过使用抗炎药物可以治疗类风湿关节炎和狼疮。强调SLE的治疗过程中不能仅使用免疫抑制剂，应用抗炎药物也很重要。研究提示MCC950可能通过抑制细胞焦亡及IL-1β、TNF-α等促炎因子分泌，控制炎症反应，进而治疗SLE等自身免疫疾病。
, http://www.100md.com
观察TNF-αblocker在SLE中的临床应用
孙尔维教授团队的第三项研究是观察肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂在SLE中的临床疗效。TNF-αblocker(Etanercept)这一药物较常应用在强直性脊柱炎、类风湿关节炎等其他自身免疫性疾病，也有一些临床医师也将其应用于SLE，但存在一定争议。M.Aringer等刊登于2012年《自身免疫性评论》(autoimmunity Reviews)的研究指出，TNF在SLE患者血清、肾脏及皮损处高表达，并与疾病活动度密切相关。相应的抑制TNF对MRL/lpr等多种狼疮小鼠的病情活动及靶器官损伤有效。应用TNF阻滞剂治疗20例狼疮性肾炎患者治疗前后均行尿蛋白检查，结果显示治疗后尿蛋白指标优于治疗前，差异有统计学意义(P=0.0034)。
研究还发现，TNF blockers联合硫唑嘌呤对难治性狼疮肾炎有效，对嗜血细胞综合征、间质性肺病、难治性严重皮肤病同样有效，但长期使用TNF blockers会增加发生严重不良事件的风险，这可能与抗抗体产生有关。
, 百拇医药
孙尔维教授团队联合TNF-αblockers治疗8例SLE患者的研究结果显示疗效较好。其中有大量蛋白尿表现的4例患者应用TNF-αblockers治疗后明显改善。
偏高的血小板计数(PLT)者治疗后降至正常值范圍，血红蛋白基本增至100g/L左右，偏低的白细胞增至正常值范围，补体水平(C3、C4)升高但维持在正常值，免疫球蛋白(lgM、lgG)治疗后下降，肾功能改善，血尿素氮(BUN)下降、尿肌酐(Cr)恢复正常值。
典型病例：12岁女患儿，因“反复发热、皮疹3月，双下肢浮肿1月余”，于2014年10月28日收入院，患者自诉有活动后气促、不能平卧、脱发明显。入院查体：双手掌面散在点状红斑。双肺呼吸音粗，腹膨隆，移动性浊音阳性。双手小关节压痛，双下肢明显凹陷性浮肿，发育低下。体温37.4℃，心率136次/分，呼吸22次/分，血压146/108mm Hg。, 百拇医药(苏暄)