王林琳

    广西壮族自治区妇幼保健院产前诊断与优生遗传科，广西南宁 530022

    大脑不仅调节身体的大部分功能，也是人类认知和思想的中心，定义人的个性、行为和社会交往，因此大脑是人类的重要器官。人类大脑皮层的发育是一个复杂而组织严密的过程。在这个过程中的任何重要步骤的中断都可能导致广泛的皮层发育障碍。皮层发育畸形(malformation of cortical development，MCD)包括皮层发育缺陷的疾病，其中部分疾病在影像学检查中皮层可表现为正常(如某些类型的小头畸形、巨脑畸形和皮层异位)。MCD的分类方案一般是基于影像学表现、异常的发育步骤，以及涉及的基因和信号通路等[1]。大脑皮层主要的发育步骤包括神经元增殖、迁移及迁移后神经元重组和连接。理想的MCD 分类是基于涉及的基因及信号通路的区别，然而目前尚未清楚。最近的研究表明，WDR62、DYNC1H1 和TUBG1 基因突变导致的皮层广泛畸形，说明神经元增殖、迁移及随后的重组连接这些步骤之间并没有明确的分界[2]。这些发现支持了MCD 相关基因参与了皮层发育的各个阶段的观点。本文针对胎儿大脑皮层发育畸形的特点，对几种常见MCD 类型的表型及遗传学病因进行综述，为临床诊治及进一步病因学研究提供参考。

    1 大脑皮层发育畸形的病理生理

    MCD 是一类典型的大脑发育异常所导致的疾病，病因可能是基因突变、感染、缺血或毒性反应而引起大脑皮层发育异常的一组先天性疾病，以大脑皮层及其神经元增生、结构畸形为特征。MCD 的分类包括小头畸形、无脑回畸形(“平滑大脑”，lissencephaly，LIS)、巨脑回畸形、多小脑回畸形、脑室周围结节性异位(periventricular nodular heterotopia，PNH)、结节性硬化症等[3]。MCD 的临床表现包括难治性癫痫、局灶性癫痫、智力低下、全面性发育迟滞、学习困难及认知障碍。

    胎儿大脑皮层发育包括3 个相互交叉的阶段：神经元细胞增殖、迁移和结构形成。目前的MCD分类主要是建立在这3 个皮层发育阶段的基础上的，当神经元细胞在增殖、迁移、迁移后的组织过程中受到干扰时，就会形成有缺陷的大脑皮层[4]。如神经元增殖异常可导致小头畸形、半侧巨脑畸形；神经元迁移失败可导致脑室旁灰质异位、LIS 及带状灰质异位；迁移后皮层异常构架可导致多小脑回、局灶性皮层发育异常等[5]。顽固性癫痫患者中，MCD 占40%，但大多数病例缺乏具体的治疗方法。

    由于产前针对胎儿的临床检测主要为超声或磁共振等影像学检查 ......