曹卫凯

    (西安万隆制药股份有限公司，陕西西安 710119)

    头孢唑啉钠的合成研究

    曹卫凯

    (西安万隆制药股份有限公司，陕西西安 710119)

    从7-氨基头孢烷酸(7-ACA)出发合成头孢唑啉钠，对合成过程及关键点进行优化，使每一步反应收率均有所提高，三步收率依次为92.0 %、90.9 %和92.3 %，总收率可达77.2 %。该工艺具有收率高、低成本、易操作等特点，极具有工业化生产价值。

    头孢菌素；头孢唑啉钠；合成；工业化

    头孢唑啉钠为半合成头孢菌素，其抗菌作用机制是与细菌细胞膜上的靶位蛋白即青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。该药抗菌谱广，除肠球菌属和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌之外，对革兰阳性菌及阴性菌一般均有效，本品在第一代头孢菌素中具有明显的优越性，其特点是耐酶、高效、低毒，对革兰阳性菌如金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌及梭状芽胞杆菌等有较强的作用，临床适应症非常广泛。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织与耳部感染等。由于本品对大肠杆菌作用较强，据报道，用头孢唑林钠治疗敏感菌引起的呼吸和泌尿系统感染，临床有效率为83.8 %，细菌清除率为81.8 %，药物不良反应发生率为7.5 %，且大部分以原形药从肾排出，故对肾盂肾炎及尿路感染疗效好。对于治疗敏感菌所致的院内外轻中度呼吸和泌尿系统感染，头孢唑啉钠依然为安全有效的药物[1-2]。该产品已成为抗感染药物中的一线用药，目前为国家基本药物目录品种。

    文献报道的头孢唑林钠合成路线有多条(见图1)，主要的工艺路线有以下三种：

    (1)以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始物，溶解后，进行7位氨基酰化，之后将3位乙酰氧甲基用甲基巯基噻二唑(MMT)改造得到头孢唑林酸，最后碱化成盐，得到头孢唑林钠[3-6]。

    (2)以7-ACA为起始物，先将两个侧链四氮唑乙酸(TAA)和甲基巯基噻二唑(MMT)进行缩合，做成活性硫酯，然后与7-ACA反应，一步生成中间体头孢唑啉酸，之后碱化成盐，得到头孢唑啉钠[7-8]。

    (3)以7-ACA为起始物，在催化剂存在条件下，与MMT直接反应，得到中间体7-氨基-3-{[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(TDA)，再将7位氨基酰化，引入侧链TAA得到头孢唑啉酸，最后碱化成盐，得到头孢唑林钠[9-17]。

    其中 ......