宫腔粘连相关细胞因子的研究进展
【摘 要】：宫腔粘连(IUA)是由于子宫内膜损伤导致的以子宫内膜组织纤维化为主要病理学特征、宫腔部分或完全闭塞为临床结局，临床表现为继发闭经、月经过少、不孕等。目前，其发病机制尚不完全明确，可能与体内部分促进创面修复或抑制组织纤维化的相关细胞因子异常表达密切相关。为此，探讨相关细胞因子在宫腔粘连中的表达，对于了解IUA的发病机制、为治疗宫腔粘连、提高妊娠率提供新的前景。
【关键词】 宫腔粘连;转化生长因子-β;结缔组织生长因子(CTUF)
Progress in the research of adhesion related cytokines in uterine cavity
Zhang Cuiying， Liu Wei*
Yongchuan Hospital Affiliated to Chongqing Medical University，Chongqing 402160
[Abstract] ：Intrauterine adhesion (IUA) is a pathological feature of endometrial fibrosis caused by endometrial injury. Uterine cavity partial or complete occlusion is the clinical outcome， clinical manifestations are secondary amenorrhea， menstruation， infertility and so on. Curettage is the most common etiology at present. Its pathogenesis is not completely clear， and may promote wound repair in vivo. It is closely related to the abnormal expression of cytokines in the recombination or inhibition of fibrosis. Therefore， to investigate the expression of cytokines in intrauterine adhesions is helpful to understand the pathogenesis of IUA. To prevent the formation of IUA and postoperative recurrence to provide a new prospect of treatment.
[Key words]Intrauterine adhesion; Transforming growth factor- β1;Connective tissue growth factor (CTUF)
宫腔粘连治疗的目的是恢复宫腔解剖学形态，切除粘连带，促进子宫内膜再生修复，提高妊娠率。宫腔镜下宫腔粘连切除术是治疗宫腔粘连的首选方法。然而，由于宫腔镜手术本身也会带来子宫内膜的损伤，IUA术后复发率高，再次形成新的粘连带[1]。宫腔粘连相关细胞因子的研究将成为热点，有些细胞因子促进宫腔粘连形成，促进和抑制宫腔粘连的相关细胞因子也将为宫腔粘连提供新的治疗方法[2]。研究表明，有多种细胞因子参与子宫内膜纤维化的形成。如转化生长因子β(TGF-β)、结缔组织生长因子、核转录因子一KB等。其中，TGF-β为最重要的生长因子，笔者将着重从促进或抑制细胞因子的方面來阐述宫腔粘连。
1 促纤维形成因子
1.1 转化生长因子TGF-β
在调节细胞外基质代谢的细胞因子中，与细胞外基质积聚最密切的是TGF-β，主要由T细胞、单核/巨噬细胞、血小板和结构细胞产生。巨噬细胞自身能产生和分泌胶原、FN、硫酸软骨素等ECM成分，参与纤维化形成。细胞外基质过度沉淀是形成纤维化的主要原因。当TGF-β的表达被阻断后，纤维化程度可显著降低。目前寻找抑制TGF-β或TGF拮抗剂方面解决宫腔粘连将提供新的前景。
1.2 成纤维细胞生长因子
通过分布于其表面的各种细胞因子和激素受体感受细胞外各种因素的刺激，可分化为肌成纤维细胞，胶原蛋白的
*刘伟为本文通讯作者
过度合成和分泌打破了细胞外基质合成与降解的平衡状态，引起了细胞外基质的沉积，最终导致组织纤维化的形成，形成宫腔粘连，成纤维细胞因子抑制剂或受体拮抗剂可减轻宫腔粘连，具体分子机制仍有待进一步研究。
1.3 结缔组织生长因子(CTUF)
CTGFCTUF具有明显的丝裂原性和趋化性，对成纤维细胞的增殖和ECM的积聚具有诱导作用，在纤维化形成过程中的作用受到广泛关注。参与心脏重塑、肾脏纤维化、肺脏纤维化，可激活巨噬细胞，分泌多种细胞因子，可促进胶原、纤连蛋白等ECM合成，导致ECM过度积聚，形成宫腔粘连，其生长因子抑制
剂或受体拮抗剂有望成为治疗宫腔粘连的新的策略。
1.4 核转录因子一KB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated Bcells)
在细胞受到刺激时NF-ΚB被解离而得以活化，TNF-a，IL-1p、LPS等均可诱导激活NF-KB，使其发生细胞核内转位，介导炎症反应的发生。研究发现，NF-KB参与多个器官纤维化的发生，在子宫内膜纤维化的发生发展中起重要作用。
1.5 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)
VEGF由多种组织细胞产生，可促进肿瘤细胞的浸润及转移，也可以介导炎症反应。当子宫内膜受到损伤和感染等刺激时，可造成局部缺血缺氧，进而诱导机体VEGF生成增多，加快肿瘤细胞进展和加重宫腔粘连。VEGF表达水平与IUA的严重程度呈正相关。VEGF促进新生血管形成并使血管通透性增加，使得大量蛋白基质渗入血管周围组织间隙，为组织纤维化提供条件，最终导致了子宫内膜的纤维化改变，VEGF抑制剂可延缓肿瘤进展及减轻宫腔粘连，可为宫腔粘连提供新的治疗策略。
2 抑制纤维化的细胞因子
纤维化形成过程中，产生纤维化细胞因子过程的同时，也释放一些抑制纤维化的细胞因子，如肝细胞生长因子和IFR-r等。
子宫内膜纤维化病理表现为胶原蛋白等细胞外基质的过度沉积。分泌细胞外基质的重要细胞是转化生长因子、成纤维细胞生长因子等。研究发现，在组织器官纤维化进程中，并非单一细胞因子参与宫腔粘连，而是多种细胞因子参与并相互作用，促进或抑制宫腔粘连形成[3]。
综上所述，宫腔粘连是ECM过度沉积、多种细胞因子参与形成最终的结局。宫腔粘连是不孕、习惯性流产等生育功能障碍的主要原因。宫腔粘连治疗效果差，这些因素使得宫腔粘连的治疗成为临床工作的一大难题。羊膜移植入宫腔目前已有效治疗宫腔粘连，细胞因子层面研究宫腔粘连将成为热点，促进或抑制子宫内膜纤维化形成的细胞因子在IUA发生发展过程中发挥重要作用，为今后在细胞分子学层面上深入研究IUA的发病机制具有重要价值。参与宫腔粘连形成的细胞因子有望开发出更优的IUA临床防治策略，有效治疗宫腔粘连，为IUA患者治疗提供新的策略。
参考文献
[1] 高红艳，刘芳，谢军，等.TGF-31及MMP-9在宫腔粘连内膜组织中的表达与意义[J].中国妇幼保健，2014，29(24)：3971-3974.
[2] 刘琳琳，刘玉环.宫腔粘连相关细胞因子的研究进展[J].山东医药，2011，(20)：132.
[3] 李敏，王蔼明.宫腔粘连的研究进展[J].中国妇幼保健，2011，(08)：92-93., 百拇医药(张翠影 刘伟)
【关键词】 宫腔粘连;转化生长因子-β;结缔组织生长因子(CTUF)
Progress in the research of adhesion related cytokines in uterine cavity
Zhang Cuiying， Liu Wei*
Yongchuan Hospital Affiliated to Chongqing Medical University，Chongqing 402160
[Abstract] ：Intrauterine adhesion (IUA) is a pathological feature of endometrial fibrosis caused by endometrial injury. Uterine cavity partial or complete occlusion is the clinical outcome， clinical manifestations are secondary amenorrhea， menstruation， infertility and so on. Curettage is the most common etiology at present. Its pathogenesis is not completely clear， and may promote wound repair in vivo. It is closely related to the abnormal expression of cytokines in the recombination or inhibition of fibrosis. Therefore， to investigate the expression of cytokines in intrauterine adhesions is helpful to understand the pathogenesis of IUA. To prevent the formation of IUA and postoperative recurrence to provide a new prospect of treatment.
[Key words]Intrauterine adhesion; Transforming growth factor- β1;Connective tissue growth factor (CTUF)
宫腔粘连治疗的目的是恢复宫腔解剖学形态，切除粘连带，促进子宫内膜再生修复，提高妊娠率。宫腔镜下宫腔粘连切除术是治疗宫腔粘连的首选方法。然而，由于宫腔镜手术本身也会带来子宫内膜的损伤，IUA术后复发率高，再次形成新的粘连带[1]。宫腔粘连相关细胞因子的研究将成为热点，有些细胞因子促进宫腔粘连形成，促进和抑制宫腔粘连的相关细胞因子也将为宫腔粘连提供新的治疗方法[2]。研究表明，有多种细胞因子参与子宫内膜纤维化的形成。如转化生长因子β(TGF-β)、结缔组织生长因子、核转录因子一KB等。其中，TGF-β为最重要的生长因子，笔者将着重从促进或抑制细胞因子的方面來阐述宫腔粘连。
1 促纤维形成因子
1.1 转化生长因子TGF-β
在调节细胞外基质代谢的细胞因子中，与细胞外基质积聚最密切的是TGF-β，主要由T细胞、单核/巨噬细胞、血小板和结构细胞产生。巨噬细胞自身能产生和分泌胶原、FN、硫酸软骨素等ECM成分，参与纤维化形成。细胞外基质过度沉淀是形成纤维化的主要原因。当TGF-β的表达被阻断后，纤维化程度可显著降低。目前寻找抑制TGF-β或TGF拮抗剂方面解决宫腔粘连将提供新的前景。
1.2 成纤维细胞生长因子
通过分布于其表面的各种细胞因子和激素受体感受细胞外各种因素的刺激，可分化为肌成纤维细胞，胶原蛋白的
*刘伟为本文通讯作者
过度合成和分泌打破了细胞外基质合成与降解的平衡状态，引起了细胞外基质的沉积，最终导致组织纤维化的形成，形成宫腔粘连，成纤维细胞因子抑制剂或受体拮抗剂可减轻宫腔粘连，具体分子机制仍有待进一步研究。
1.3 结缔组织生长因子(CTUF)
CTGFCTUF具有明显的丝裂原性和趋化性，对成纤维细胞的增殖和ECM的积聚具有诱导作用，在纤维化形成过程中的作用受到广泛关注。参与心脏重塑、肾脏纤维化、肺脏纤维化，可激活巨噬细胞，分泌多种细胞因子，可促进胶原、纤连蛋白等ECM合成，导致ECM过度积聚，形成宫腔粘连，其生长因子抑制
剂或受体拮抗剂有望成为治疗宫腔粘连的新的策略。
1.4 核转录因子一KB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated Bcells)
在细胞受到刺激时NF-ΚB被解离而得以活化，TNF-a，IL-1p、LPS等均可诱导激活NF-KB，使其发生细胞核内转位，介导炎症反应的发生。研究发现，NF-KB参与多个器官纤维化的发生，在子宫内膜纤维化的发生发展中起重要作用。
1.5 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)
VEGF由多种组织细胞产生，可促进肿瘤细胞的浸润及转移，也可以介导炎症反应。当子宫内膜受到损伤和感染等刺激时，可造成局部缺血缺氧，进而诱导机体VEGF生成增多，加快肿瘤细胞进展和加重宫腔粘连。VEGF表达水平与IUA的严重程度呈正相关。VEGF促进新生血管形成并使血管通透性增加，使得大量蛋白基质渗入血管周围组织间隙，为组织纤维化提供条件，最终导致了子宫内膜的纤维化改变，VEGF抑制剂可延缓肿瘤进展及减轻宫腔粘连，可为宫腔粘连提供新的治疗策略。
2 抑制纤维化的细胞因子
纤维化形成过程中，产生纤维化细胞因子过程的同时，也释放一些抑制纤维化的细胞因子，如肝细胞生长因子和IFR-r等。
子宫内膜纤维化病理表现为胶原蛋白等细胞外基质的过度沉积。分泌细胞外基质的重要细胞是转化生长因子、成纤维细胞生长因子等。研究发现，在组织器官纤维化进程中，并非单一细胞因子参与宫腔粘连，而是多种细胞因子参与并相互作用，促进或抑制宫腔粘连形成[3]。
综上所述，宫腔粘连是ECM过度沉积、多种细胞因子参与形成最终的结局。宫腔粘连是不孕、习惯性流产等生育功能障碍的主要原因。宫腔粘连治疗效果差，这些因素使得宫腔粘连的治疗成为临床工作的一大难题。羊膜移植入宫腔目前已有效治疗宫腔粘连，细胞因子层面研究宫腔粘连将成为热点，促进或抑制子宫内膜纤维化形成的细胞因子在IUA发生发展过程中发挥重要作用，为今后在细胞分子学层面上深入研究IUA的发病机制具有重要价值。参与宫腔粘连形成的细胞因子有望开发出更优的IUA临床防治策略，有效治疗宫腔粘连，为IUA患者治疗提供新的策略。
参考文献
[1] 高红艳，刘芳，谢军，等.TGF-31及MMP-9在宫腔粘连内膜组织中的表达与意义[J].中国妇幼保健，2014，29(24)：3971-3974.
[2] 刘琳琳，刘玉环.宫腔粘连相关细胞因子的研究进展[J].山东医药，2011，(20)：132.
[3] 李敏，王蔼明.宫腔粘连的研究进展[J].中国妇幼保健，2011，(08)：92-93., 百拇医药(张翠影 刘伟)