李云,谢俊霞,宋宁

    (青岛大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系,山东 青岛 266071)

    帕金森病(PD)是第二大常见的神经退行性疾病，随着老龄化程度的逐渐加重，到2030年，中国PD病人将增加至495万，约占全球PD病人的一半[1]。PD最典型的病理学特征是黑质致密部多巴胺能神经元选择性丢失以及路易小体的形成，其中路易小体最主要的成分是异常聚集的α-突触核蛋白，并同时存在着铁的沉积[2]。近年来，α-突触核蛋白被证实可在神经元与邻近的细胞之间传播[3-4]。Rab蛋白是一类小分子三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白，可调控内吞途径中囊泡的形成、转运、黏附和融合等过程[5]。已有研究表明，作为Rab蛋白家族成员，Rab35蛋白磷酸化可促进α-突触核蛋白的传播[6]。细胞内铁沉积不仅能通过芬顿反应引起氧化应激，最近研究还发现了一种新的、铁依赖性的、以脂质过氧化物堆积为主要特征的非凋亡性细胞死亡形式——铁死亡[7-9]。铁死亡在包括PD在内的神经退变疾病中起着极其重要的作用。有研究发现，在小鼠中铁死亡抑制剂ferrostatin-1可降低1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)对多巴胺能神经元的毒性[10]。铁沉积与α-突触核蛋白聚集均是PD发病的重要神经病理学表现，两者之间互相促进，共同参与了PD中多巴胺能神经元退变过程[11]。然而，目前关于铁对α-突触核蛋白细胞间传播的影响仍研究较少，Rab35蛋白作为调控α-突触核蛋白传播的重要分子，铁对其表达的影响和机制尚未见报道。因此，本研究应用多西环素(DOX)诱导建立高表达α-突触核蛋白的PC12细胞模型模拟PD疾病状态，观察枸橼酸铁铵(FAC)对Rab35蛋白表达的影响，并应用铁死亡诱导剂erastin和铁死亡抑制剂ferrostatin-1观察铁死亡在铁调控Rab35蛋白中的作用 ......