兰洁,田维兵,徐龙芳,徐慧,刘世国,王芳

    (1 青岛大学附属医院内分泌与代谢性疾病科,山东 青岛 266100；2 潍坊市妇幼保健医院新生儿疾病筛查中心；3 菏泽市妇幼保健医院新生儿疾病筛查中心；4 青岛大学附属医院医学遗传科和产前诊断中心)

    先天性甲状腺功能低下症(CH)是最常见的新生儿内分泌疾病之一，由于胚胎期某些病因的作用使甲状腺轴的发生、发育和功能出现异常，导致血循环中甲状腺激素水平减低，引起病儿生长发育迟滞、智力发育障碍和生理功能低下等，俗称呆小症。全球范围内新生儿CH发病率为1/(1 400～2 800)，男女之比为1∶2[1-2]。虽然遗传因素被证明与不到10%的CH有关[3]，但在此基础上，CH可分为甲状腺发育不全(TD)和甲状腺激素合成障碍两类，TD约占CH病人的85%，是甲状腺形成过程异常导致的缺如、异位和发育不良等[4-5]，其中异位甲状腺最常见，占TD病人的50%～60%，且通常位于舌下位置[5]。另外15%的CH是由甲状腺激素合成及代谢障碍所引起，与双氧化酶2(DUOX2)、甲状腺球蛋白(TG)和甲状腺过氧化物酶(TPO)等基因突变相关[6]。TD通常被认为是一种散发性疾病，尽管2%的家族性病例支持孟德尔遗传，但不能排除其他遗传方式，如多基因、多因素和表观遗传[7-8]。TD单基因遗传方式可能和参与甲状腺形成的几个基因的突变有关，包括TSHR、NKX2.1、FOXE1以及PAX8[9-10]。最近研究又发现几个与TD相关的致病基因：NKX2-5、GLIS3、JAG1、CDCA8、TUBB1、NTN1等[11]。然而，这些所有已知致病基因的病例只占TD病人的5%，大多数TD病例的病因分子机制尚未明确，可能存在未发现的新基因突变。

    2003年有国外学者首次在HOXA5-/-小鼠模型中发现，幸存的突变小鼠出现甲状腺功能减退症表现，包括短暂性生长迟缓、延迟眼开放和耳朵抬高等[12]。HOXA5属于同源盒基因(HOX)家族，位于7p15.2，包含2个外显子，编码由270个氨基酸组成的ANTP类同源结构域蛋白[13]，该蛋白作为一种转录因子可调控基因的表达、细胞分化和机体形态的发生。HOXA5基因在呼吸道、消化道的形态发生，甲状腺和乳房的发育，以及卵巢的动态平衡中起重要作用[14]。MEUNIER等[12]证实，HOXA5基因可能作用于与甲状腺功能和发育调节相关基因Nkx2-1、Pax8和Titf2的表达而影响甲状腺的发育。但是，至今未见关于该基因在CH病人中突变的报道，其致病机制仍不清楚。故本研究对山东地区266例确诊为CH伴TD的病儿进行了HOXA5基因变异筛查 ......