自噬与帕金森病(2)
3.4 ATP13A2与自噬
ATP13A2可以调节溶酶体活性，清除细胞内损伤的蛋白或细胞器。ATP13A2基因缺失会导致细胞内Zn2?稳态失衡，引起溶酶体功能紊乱，降低溶酶体的吞噬降解能力，α-syn降解减少导致堆积和线粒体损伤，而ATP13A2的过表达则可以逆转此现象[5]。
3.5 UCH-L1与自噬
泛素C末端水解酶L1 (ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1， UCH-L1) 是一种仅在大脑、睾丸、卵巢和肿瘤周边组织中表达的蛋白质。UCH-L1的突变可以导致家族性PD，突变型的UCH-L1与CMA的底物具有高亲和力，并与之结合，抑制CMA，导致α-syn积累，从而促進PD的发病进程。
4 自噬与PD治疗
, 百拇医药
自噬与PD的密切关系提示我们，可以通过诱导激活自噬或增强溶酶体活性的方式调节自噬水平，减少α-syn聚积和受损伤细胞器的积累，抑制神经元的变性坏死，从而为PD的治疗提供一些新的治疗参考。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin， mTOR) 是自噬的负调节因子，而雷帕霉素是药物自噬诱导剂，在哺乳动物细胞中，可以抑制mTOR的活性促进自噬，可以清除易聚集蛋白，保护细胞免于凋亡。海藻糖可以通过mTOR非依赖性途径增强自噬，抑制α-syn的聚积，避免细胞死亡，减缓PD的病理变化，同时避免了雷帕霉素产生的较大副作用。mTOR依赖性与非依赖性自噬诱导剂联合用药，会产生累加效应，而且可以降低单独用药的给药剂量，减少副作用，在帕金森症的治疗中具有十分广阔的应用前景。另外，增强溶酶体活性，维持溶酶体的正常功能也有助于改善PD的病理变化。
5 展望
, 百拇医药 自噬广泛存在于机体中，维持细胞正常自噬功能，减少α-syn的异常聚集和损伤细胞器的积累，提高神经元细胞的存活，对PD有重要作用。如何利用基因或药理手段，激活自噬，实现对PD的有效治疗，进而在不伤害机体的前提下有效激活自噬，仍是PD治疗的一大挑战。
参考文献：
【基金项目】国家级大学生创新创业训练项目(201810439041，201910439028);山东省自然科学基金项目(ZR2019MH090)
作者简介
袁小凡，焦剑桥 为本文共同第一作者。
通讯作者： 张昭强(1980-)，男，副教授，博士，主要从事帕金森病的病因与防治的研究。, http://www.100md.com(袁小凡 焦剑桥 谷竞龙飞 张丽 李金国 张昭强)
ATP13A2可以调节溶酶体活性，清除细胞内损伤的蛋白或细胞器。ATP13A2基因缺失会导致细胞内Zn2?稳态失衡，引起溶酶体功能紊乱，降低溶酶体的吞噬降解能力，α-syn降解减少导致堆积和线粒体损伤，而ATP13A2的过表达则可以逆转此现象[5]。
3.5 UCH-L1与自噬
泛素C末端水解酶L1 (ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1， UCH-L1) 是一种仅在大脑、睾丸、卵巢和肿瘤周边组织中表达的蛋白质。UCH-L1的突变可以导致家族性PD，突变型的UCH-L1与CMA的底物具有高亲和力，并与之结合，抑制CMA，导致α-syn积累，从而促進PD的发病进程。
4 自噬与PD治疗
, 百拇医药
自噬与PD的密切关系提示我们，可以通过诱导激活自噬或增强溶酶体活性的方式调节自噬水平，减少α-syn聚积和受损伤细胞器的积累，抑制神经元的变性坏死，从而为PD的治疗提供一些新的治疗参考。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin， mTOR) 是自噬的负调节因子，而雷帕霉素是药物自噬诱导剂，在哺乳动物细胞中，可以抑制mTOR的活性促进自噬，可以清除易聚集蛋白，保护细胞免于凋亡。海藻糖可以通过mTOR非依赖性途径增强自噬，抑制α-syn的聚积，避免细胞死亡，减缓PD的病理变化，同时避免了雷帕霉素产生的较大副作用。mTOR依赖性与非依赖性自噬诱导剂联合用药，会产生累加效应，而且可以降低单独用药的给药剂量，减少副作用，在帕金森症的治疗中具有十分广阔的应用前景。另外，增强溶酶体活性，维持溶酶体的正常功能也有助于改善PD的病理变化。
5 展望
, 百拇医药 自噬广泛存在于机体中，维持细胞正常自噬功能，减少α-syn的异常聚集和损伤细胞器的积累，提高神经元细胞的存活，对PD有重要作用。如何利用基因或药理手段，激活自噬，实现对PD的有效治疗，进而在不伤害机体的前提下有效激活自噬，仍是PD治疗的一大挑战。
参考文献：
- Tanida I， Ueno T， Kominami E. LC3 and Autophagy. Methods Mol Biol. 2008， 445：77-88.
- Lin KJ， Lin KL， Chen SD， et al. The Overcrowded Crossroads： Mitochondria， Alpha-Synuclein， and the Endo-Lysosomal System Interaction in Parkinson's Disease. Int J Mol Sci. 2019， 20(21)：5312-5340.
- Cogo S， Manzoni C， Lewis PA， et al. Leucine-rich repeat kinase 2 and lysosomal dyshomeostasis in Parkinson disease. J Neurochem. 2020，152(3)：273-283.
- Miller S， Muqit MMK. Therapeutic approaches to enhance PINK1/Parkin mediated mitophagy for the treatment of Parkinson's disease. Neurosci Lett. 2019，705：7-13.
- Bento CF， Ashkenazi A， Jimenez-Sanchez M， Rubinsztein DC. The Parkinson's disease-associated genes ATP13A2 and SYT11 regulate autophagy via a common pathway. Nat Commun. 2016，7：11803-11819.
【基金项目】国家级大学生创新创业训练项目(201810439041，201910439028);山东省自然科学基金项目(ZR2019MH090)
作者简介
袁小凡，焦剑桥 为本文共同第一作者。
通讯作者： 张昭强(1980-)，男，副教授，博士，主要从事帕金森病的病因与防治的研究。, http://www.100md.com(袁小凡 焦剑桥 谷竞龙飞 张丽 李金国 张昭强)