【“聚焦同情用药”系列】同情用药法律制度的发展与改革 ——以美国经验为参照探讨同情用药制度的完善
□ 宋华琳 刘炫
美国在治疗首例确诊的新冠肺炎患者时，遵循同情用药(Compassionat e use)的原则，试用了尚处于研究阶段的药物。美国是最早建立同情用药制度的国家，而我国新修订《药品管理法》第二十三条也对“同情用药”作出了明确规定。通过分析评介美国同情用药制度，可以为我国相关制度的发展带来一些启发。
美国同情用药制度评介
同情用药(Compassionate use)，又被称为拓展性使用(Expanded access)，指患有严重或危及生命的疾病且缺少替代治疗方案的患者，在不能通过已上市药品或入组药物临床试验的方式得到有效治疗时，可以申请在临床试验之外使用未经上市审批的研究药物(Investigational drug)。
通常，临床试验是患者获得研究药物(未经上市批准的药物)的常规路径。但当患者不符合入组临床试验的条件时，可以在咨询医生后，通过美国食品药品管理局(FDA)的同情用药机制，获得未经批准的治疗方案。同情用药机制作为患者获得研究药物的例外途径，适用条件和适用程序是启动同情用药机制的关键所在。
, http://www.100md.com
美国同情用药制度的发展
自20世纪70年代以来，美国FDA一直致力于同情用药制度的建立与完善，允许为患有严重或危及生命的疾病且缺少有效替代疗法的患者提供研究药物。1987年，FDA正式确立了药物同情使用机制，明确了同情用药的适用标准、提交申请的要件、保障措施等相关规定。1997年，FDA进一步将同情用药写入《食品药品管理现代化法》(FDAMA)，允许患有严重或危及生命的疾病且没有适合的替代治疗方案的患者，通过医生获得本不应在临床试验之外获得的研究药物。2016年，美国国会通过的《21世纪治愈法案》对药物研发者的权利与义务作了详细规定：药物研发者有向公众及时公开同情用药政策信息的义务，同时具有对患者同情用药申请评估的权利。《联邦食品药品化妆品法》(FDC·A)第561条根据该法案的规定同步作了相应修改。
美国同情用药制度的适用条件
根据《联邦食品药品化妆品法》第561条规定，当同情用药申请符合下列条件时，FDA可以批准该申请：①患者患有严重的或直接危及生命的疾病，没有其他可比的、有效的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病；②具有足够的安全性、有效性证据支持研究药物的使用，该药物治疗的潜在风险不能大于患者疾病的风险；③该同情用药不会影响正常的药物临床试验；④提交特定用途的同情用药申请，可以是在特定用途使用研究药物的研究用新药申请(以下简称I ND)，或者是对现有I ND申请的特定用途的拓展。
, 百拇医药
也就是说，同情用药适用的患者需处于严重或直接危及生命的疾病而“无药可救”的紧急情况。“严重疾病”是指对日常生活有重大影响且具有持续性或复发性的疾病。一种疾病是否严重，需取决于执业医师的临床判断，判断依据主要是疾病对生存、日常生活等因素的影响，或疾病复发或加重的可能性。“直接危及生命的疾病”是指患者可能在几个月内死亡，或者会因没有早期治疗而过早死亡。
由于同情用药所使用的药物尚未获得FDA的批准，也未被证实在特定用途上安全有效，使用该药可能会导致严重的不良反应。因此，FDA对同情用药的申请要进行严格的审核评估，需认定有足够支持患者使用研究药物的安全性、有效性证据，权衡该药物治疗的潜在风险与治疗疾病的收益，事先评估药物的不良反应。
此外，同情用药申请者向FDA提出申请的前提是，获得药物研发企业的授权书(LOA)，该授权书授权FDA查阅药物研发企业提交的IND申请信息，如制备工艺、化学、药理学和毒理学等信息，并为同情用药申请者提供一定的必要信息。但最重要的是，药物研发企业在授权书中同意提供用于同情用药的研究药物。
, 百拇医药
美国同情用药制度的适用程序
同情用药限于对特定疾病、特定群体、特定病情的治疗，需要严格的适用程序。同情用药不仅要符合法定的适用条件，也需经过患者、执业医师、伦理审查委员会、企业和监管部门的同意后，才能适用于特定患者。
在美国，执业医师根据患者的疾病状况，决定是否同意监督患者的治疗并提出同情用药的申请。执业医师应向患者告知同情用药的危险性及药物研发的所有不良反应和治疗的潜在风险，由患者确认是否申请同情用药。执业医师经过患者同意后，向研发该药物的企业提交将该研究药物用于特定用途的研究用药申请，或针对现有I ND申请拓展特定用途。药物研发企业对申请进行评估，决定是否同意同情用药，并对同意的同情用药申请颁发授权书，授权书中应注明企业I ND申请的编号，以便FDA查阅研究药物的信息。随后，FDA负责对同情用药申请进行综合评估，决定是否批准同情用药。
我国同情用药制度的完善方向
, 百拇医药
2017年12月，为落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中关于支持拓展性临床试验的要求，提高临床急需用药的患者对试验用药的可及性，原国家食品药品监督管理总局办公厅就《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》向社会公开征求意见。2019年，新修订《药品管理法》新增了对同情用药制度的规定：“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。”这是我国首次从法律层面认可同情用药制度。
该法条明确了同情用药制度的适用条件，将适用对象限定为患有“严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病”的患者；适用同情用药制度的药物应当“正在开展临床试验”，即该药物已经获得我国临床试验审批并已处于临床试验阶段。此外，适用同情用药制度还应当满足“经医学观察可能获益，并且符合伦理原则”的必要条件。也就是说，在适用同情用药制度时，应从临床医学的角度对同情用药进行风险评估，确保药物治疗的潜在风险小于疾病发展所带来的风险。同情用药作为临床试验的一种拓展形式，应符合临床试验的伦理原则。
, 百拇医药
目前，我国新修订《药品管理法》仅对同情用药的适用程序作了概括性规定，还需进一步制定具有可操作性的实施细则。下一步，建议相关部门制定拓展性同情使用临床试验用药物管理办法，为同情用药设计更为完备、周延的法律制度，对同情用药的适用条件、申请程序、审查主体、审查内容、审查要点、风险防范机制及医师的义务等作出详细规定。如明确患者在医师指导下实施同情用药，以患者知情同意为前提，医师应主动告知患者实施同情用药的风险，与同情用药相关的药品安全性、有效性及不良反应等信息。
需特别指出的是，同情用药可视作一种特殊的药物临床试验形式，其实质上使用的是未经上市审批的药物，在实施同情用药期间，更应关注其安全性问题和其他风险。如果发现药物存在安全性问题或其他风险，应根据新修订《药品管理法》第二十二条规定，及时调整同情用药方案、暂停或者终止同情用药，并向国务院药品监督管理部门报告。必要时，国务院药品监督管理部门可以责令调整同情用药方案、暂停或者终止同情用药。(作者系南开大学法学院教授；南开大学法学院研究生), 百拇医药
美国在治疗首例确诊的新冠肺炎患者时，遵循同情用药(Compassionat e use)的原则，试用了尚处于研究阶段的药物。美国是最早建立同情用药制度的国家，而我国新修订《药品管理法》第二十三条也对“同情用药”作出了明确规定。通过分析评介美国同情用药制度，可以为我国相关制度的发展带来一些启发。
美国同情用药制度评介
同情用药(Compassionate use)，又被称为拓展性使用(Expanded access)，指患有严重或危及生命的疾病且缺少替代治疗方案的患者，在不能通过已上市药品或入组药物临床试验的方式得到有效治疗时，可以申请在临床试验之外使用未经上市审批的研究药物(Investigational drug)。
通常，临床试验是患者获得研究药物(未经上市批准的药物)的常规路径。但当患者不符合入组临床试验的条件时，可以在咨询医生后，通过美国食品药品管理局(FDA)的同情用药机制，获得未经批准的治疗方案。同情用药机制作为患者获得研究药物的例外途径，适用条件和适用程序是启动同情用药机制的关键所在。
, http://www.100md.com
美国同情用药制度的发展
自20世纪70年代以来，美国FDA一直致力于同情用药制度的建立与完善，允许为患有严重或危及生命的疾病且缺少有效替代疗法的患者提供研究药物。1987年，FDA正式确立了药物同情使用机制，明确了同情用药的适用标准、提交申请的要件、保障措施等相关规定。1997年，FDA进一步将同情用药写入《食品药品管理现代化法》(FDAMA)，允许患有严重或危及生命的疾病且没有适合的替代治疗方案的患者，通过医生获得本不应在临床试验之外获得的研究药物。2016年，美国国会通过的《21世纪治愈法案》对药物研发者的权利与义务作了详细规定：药物研发者有向公众及时公开同情用药政策信息的义务，同时具有对患者同情用药申请评估的权利。《联邦食品药品化妆品法》(FDC·A)第561条根据该法案的规定同步作了相应修改。
美国同情用药制度的适用条件
根据《联邦食品药品化妆品法》第561条规定，当同情用药申请符合下列条件时，FDA可以批准该申请：①患者患有严重的或直接危及生命的疾病，没有其他可比的、有效的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病；②具有足够的安全性、有效性证据支持研究药物的使用，该药物治疗的潜在风险不能大于患者疾病的风险；③该同情用药不会影响正常的药物临床试验；④提交特定用途的同情用药申请，可以是在特定用途使用研究药物的研究用新药申请(以下简称I ND)，或者是对现有I ND申请的特定用途的拓展。
, 百拇医药
也就是说，同情用药适用的患者需处于严重或直接危及生命的疾病而“无药可救”的紧急情况。“严重疾病”是指对日常生活有重大影响且具有持续性或复发性的疾病。一种疾病是否严重，需取决于执业医师的临床判断，判断依据主要是疾病对生存、日常生活等因素的影响，或疾病复发或加重的可能性。“直接危及生命的疾病”是指患者可能在几个月内死亡，或者会因没有早期治疗而过早死亡。
由于同情用药所使用的药物尚未获得FDA的批准，也未被证实在特定用途上安全有效，使用该药可能会导致严重的不良反应。因此，FDA对同情用药的申请要进行严格的审核评估，需认定有足够支持患者使用研究药物的安全性、有效性证据，权衡该药物治疗的潜在风险与治疗疾病的收益，事先评估药物的不良反应。
此外，同情用药申请者向FDA提出申请的前提是，获得药物研发企业的授权书(LOA)，该授权书授权FDA查阅药物研发企业提交的IND申请信息，如制备工艺、化学、药理学和毒理学等信息，并为同情用药申请者提供一定的必要信息。但最重要的是，药物研发企业在授权书中同意提供用于同情用药的研究药物。
, 百拇医药
美国同情用药制度的适用程序
同情用药限于对特定疾病、特定群体、特定病情的治疗，需要严格的适用程序。同情用药不仅要符合法定的适用条件，也需经过患者、执业医师、伦理审查委员会、企业和监管部门的同意后，才能适用于特定患者。
在美国，执业医师根据患者的疾病状况，决定是否同意监督患者的治疗并提出同情用药的申请。执业医师应向患者告知同情用药的危险性及药物研发的所有不良反应和治疗的潜在风险，由患者确认是否申请同情用药。执业医师经过患者同意后，向研发该药物的企业提交将该研究药物用于特定用途的研究用药申请，或针对现有I ND申请拓展特定用途。药物研发企业对申请进行评估，决定是否同意同情用药，并对同意的同情用药申请颁发授权书，授权书中应注明企业I ND申请的编号，以便FDA查阅研究药物的信息。随后，FDA负责对同情用药申请进行综合评估，决定是否批准同情用药。
我国同情用药制度的完善方向
, 百拇医药
2017年12月，为落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中关于支持拓展性临床试验的要求，提高临床急需用药的患者对试验用药的可及性，原国家食品药品监督管理总局办公厅就《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》向社会公开征求意见。2019年，新修订《药品管理法》新增了对同情用药制度的规定：“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。”这是我国首次从法律层面认可同情用药制度。
该法条明确了同情用药制度的适用条件，将适用对象限定为患有“严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病”的患者；适用同情用药制度的药物应当“正在开展临床试验”，即该药物已经获得我国临床试验审批并已处于临床试验阶段。此外，适用同情用药制度还应当满足“经医学观察可能获益，并且符合伦理原则”的必要条件。也就是说，在适用同情用药制度时，应从临床医学的角度对同情用药进行风险评估，确保药物治疗的潜在风险小于疾病发展所带来的风险。同情用药作为临床试验的一种拓展形式，应符合临床试验的伦理原则。
, 百拇医药
目前，我国新修订《药品管理法》仅对同情用药的适用程序作了概括性规定，还需进一步制定具有可操作性的实施细则。下一步，建议相关部门制定拓展性同情使用临床试验用药物管理办法，为同情用药设计更为完备、周延的法律制度，对同情用药的适用条件、申请程序、审查主体、审查内容、审查要点、风险防范机制及医师的义务等作出详细规定。如明确患者在医师指导下实施同情用药，以患者知情同意为前提，医师应主动告知患者实施同情用药的风险，与同情用药相关的药品安全性、有效性及不良反应等信息。
需特别指出的是，同情用药可视作一种特殊的药物临床试验形式，其实质上使用的是未经上市审批的药物，在实施同情用药期间，更应关注其安全性问题和其他风险。如果发现药物存在安全性问题或其他风险，应根据新修订《药品管理法》第二十二条规定，及时调整同情用药方案、暂停或者终止同情用药，并向国务院药品监督管理部门报告。必要时，国务院药品监督管理部门可以责令调整同情用药方案、暂停或者终止同情用药。(作者系南开大学法学院教授；南开大学法学院研究生), 百拇医药