【“真实世界研究”思考】我国真实世界研究“原始积累”深厚
□ 陈宇哲
2020年伊始，国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》。根据该文件，真实世界研究是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据(真实世界数据)或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据(真实世界证据)的研究过程。
真实世界研究(RWR/RWS)作为一种研究理念提出至今，已日益得到认可并逐渐运用到临床医疗决策领域，由此衍生的真实世界数据(RWD)、真实世界证据(RWE)，也成为医疗卫生决策者、临床医生、医药科研人员和医药企业的共同关注。
现代意义上的真实世界研究历史可以追溯至1993年，Kapl an等首次以发表论文的形式明确提出了RWS的概念。10余年来RWS逐渐兴起，尤其是2016年底，美国国会公布的《21世纪治愈法案》提出，将采用真实世界证据用于药品医疗器械审批，引发业内极大关注。
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全球真实世界研究发展迅速
在Cl inical Tr ial数据库中对真实世界研究的开展情况进行检索统计可以发现，2001~2019年，开展真实世界研究的数量持续走高，尤其是在2014年到2016年间，注册数量呈现爆发式增长。全球范围内，以中国为主的东亚地区是真实世界研究申报最为活跃的地区，截至2019年底，累计申报数量达到180项；紧随其后的是欧洲地区(170项)和美国(128项)。
从真实世界研究的状态来看，处于活跃状态(包括尚未招募、招募中、邀请招募及活跃不招募状态)的研究占比52.95%，由此可以看出，该领域目前仍处于高速发展的“年轻”阶段。这些处于活跃状态的真实世界研究中，一半以上由企业支持，数量占比达到51.14%；非营利性机构(包括大学、科研院所和公益机构)支持的研究数量占比为48.29%。
从适应证方面看，数据显示，真实世界研究更加青睐血管类疾病，占比超过15%；其次为消化内科疾病，占比为14.29%；除此之外，心脏疾病和肺部疾病的数量占比也均超过13%。
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通过对真实世界研究的相关头部公司进行统计后发现，真实世界研究的主要资助单位仍以跨国制药企业为主，其中美国阿斯利康公司累计开展的以及正在进行的真实世界研究数量最多，分别为42项和15项(截至2019年底)。丹麦诺和诺德公司处于活跃状态的真实世界研究数量与阿斯利康相同，但总量不及阿斯利康。
我国是全球真实世界研究的主阵地
在持续升温的真实世界研究中，有18.91%的研究地点在中国。不难看出，我国是真实世界研究的热点地区。
在我国开展的真实世界研究中，处于活跃状态的研究项目占比达68%，比全球平均水平高出15%以上，可见真实世界研究在我国的发展颇具活力。
笔者在对这些真实世界研究的主要资金来源进行统计后发现，在我国开展的真实世界研究的资金来源结构，与国际整体结构有较大不同，具体表现为企业资本主导的真实世界研究显著低于非营利性机构资本主导的研究。由此可知，我国对真实世界研究商业价值的挖掘仍然不足，我国企业开展真实世界研究的能力和意愿还有待进一步提升。
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目前，在我国开展的由企业资本主导的真实世界研究中，主要由外企完成。
以阿斯利康公司关于奥希替尼用于非小细胞肺癌(NSCLC)的研究为例。阿斯利康2017年在我国开展了多项有关奥希替尼用于NSCLC治疗的真实世界研究，研究方向主要是奥希替尼对不同EGFR检测手段阳性患者的影响及奥希替尼在不同族群中的适用性问题。从具体的研究设计来看，这些研究多是原有奥西替尼标准临床试验的延伸，入组患者大多承接于之前标准临床试验的招募患者，而并非独立的科研探索，分组也相对简单，通常不设置对照组。而在观测指标方面，相较于标准临床试验中广泛采用的生化指标，真实世界研究大多采用观测简单、病人负担较小的统计学指标。
此外，奥希替尼的真实世界研究也曾在其他多个国家和地区开展，通过多地多人种奥希替尼真实世界数据比较，更加真实地显示不同人种药物作用的差异，并为后续的人种精准医疗方案的施行提供依据。
我国企业已深耕多年
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笔者统计发现，活跃在真实世界研究领域的公司中，我国的零氪科技(北京)有限公司(以下简称北京零氪科技)表现突出。该公司参与资助了12项真实世界研究，总量位于全球第八位，其中处于活跃状态的研究占比为41.66%，显著高于行业平均水平。
据了解，北京零氪科技成立于2015年，专注于人工智能与医疗大数据，拥有先进的医疗大数据平台和完善的技术支撑服务体系。其与亚信网络安全产业技术研究院共同研究的医疗信息安全解决方案，具有数据防泄、入侵防御、运维安全、管理简单、取证便捷等优势。北京零氪科技相关技术现已通过ISO9000 、ISO20000 、ISO27001三个国际化认证。
数据显示，北京零氪科技于2017年12月起开展真实世界研究，且在同月度就开展了9项研究，截至2019年底已有6项研究结束，仍有3项研究处于志愿者招募环节。北京零氪科技目前承接的项目全部与肿瘤相关，其中非小细胞肺癌的数量占据绝对位置。从资金结构来看，该公司并未任其中任何一项真实世界研究的主导单位，更多的是以自有的数据安全系统和数据采集技术，为相关单位提供数据技术服务。
截至2019年底，在我国开展的且处于活跃状态的真实世界研究中，启东盖天力药业有限公司开展的编号为NCT03332420的研究，是唯一一项以中药成药槐杞黄颗粒为研究对象的真实世界研究。与此同时，与槐杞黄颗粒相关的标准Ⅳ期临床试验也在进行当中。将两项研究进行对比后发现：在标准Ⅳ期临床试验中，由于试验设计的局限性，有一半患者难以接受有效的治疗；而在真实世界研究中，接受槐杞黄颗粒治疗的患者数量更多。真实世界研究可以不设置空白对照，这对于入组患者而言，无疑起到积极作用。
鉴于当前真实世界研究的政策利好以及企业的积极参与，不难预见，未来将会有更多病情或就医履历复杂的患者能够被纳入到真实世界研究中来，真实世界中的患者将会收获到由医药研发带来的持续性福利。, 百拇医药