全面推进药品监管体系和监管能力现代化 ——学习《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》有感
□ 邵蓉 谢金平
3月30日，新修订《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》(以下简称两个办法)由市场监管总局公布，并将于7月1日起正式施行。
作为药品监管领域的核心配套规章，两个办法严格贯彻落实《疫苗管理法》、新修订《药品管理法》等法律法规的精神要义，吸纳近些年我国药品审评审批制度改革成果，从战略高度对药品注册管理、生产监督管理活动进行了全新的规范和指导。办法条款设计精准把握“放” “管”结合、“宽” “严”并济，一方面着力优化管理流程，在提高药品审评效率的同时落实“放管服”改革要求；另一方面巧妙构建以风险管理为原则，以信息化技术为支撑的现代化药品监管模式，通过智慧监管、精准施治，引导监管方、行政相对人、社会公众共同参与药品治理，在“巧管”“严管”过程中严格贯彻落实“四个最严”要求，保证药品的安全、有效、可及，保护和促进公众健康。
优化管理流程 落实“放管服”改革要求
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按照国务院关于加快转变政府职能，以简政放权放出活力和动力，持续推进“放管服”改革的要求，两个办法进行了一系列制度设计，着力优化药品注册管理流程和药品生产监督管理流程，提高审评效率，推动产业高质量发展。
在药品注册环节，通过在药物临床试验审批中引入“60日默示许可制”，将药品审评、注册核查、检验等环节由“串联”改为“并联”开展，明确注册核查、检验启动、完成时间点及审评总时限等举措，进一步提高审评效率及申请人对药品审评的时限预期。通过建立灵活的关联审评制度，减少辅料、直接接触药品的包装材料和容器的单独审批事项，提高审评效率的同时明确制剂申请人对原辅包的质量管理责任；并结合我国国情，明确化学原料药按照药品管理，实行审批准入制度，仿制境内已上市药品所用的化学原料药可申请单独审评审批。制剂申请人提出药品注册申请时，可以选用已登记的原辅包直接关联或者选用未登记的原辅包，相关资料随药品制剂注册申请一并申报，以促进药品关联审评制度更好地贯彻执行并保障原料药的质量安全和供应可及。通过实行生物等效性试验、临床试验机构“双备案”管理，强化申请人主体责任意识和责任担当；通过构建基于风险的核查、检验，临床试验变更管理，上市后变更管理，充分体现“分类管理，抓大放小”原则，减少行政审批事项，提高审评效率等。
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在药品生产环节，通过取消药品GMP认证，并将符合GMP要求作为从事药品生产活动的基本条件，以减少重复检查和行政确认事项；通过有效衔接药品注册现场核查和药品上市前GMP符合性检查，明确各个环节检查的本质属性，解决长期以来药品注册生产现场检查、GMP认证检查等程序串联开展、互为依赖，但不尽合理的问题，实现一次检查解决多项许可问题，显著提升监管效能，加速产品上市。
智慧监管 精准施治贯彻“四个最严”要求
以信息化为支撑，助推智慧监管
药品安全责任重于泰山。面对药品监管领域不断出现的新问题、新情况，亟须创新监管机制，以信息化手段提升药品监管能力，推动信息技术和监管工作的深度融合，形成以大数据为驱动力的药品智慧监管新格局。
2019年5月，国家药监局印发《关于加快推进药品智慧监管的行动计划》，就加快推进智慧监管的总体要求、基本原则、发展目标、重点任务等进行统一部署。在此次两个办法的修订过程中，立法者从顶层设计层面突出信息管理，强调用信息化手段支撑药品监管工作。
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首先，信息真实可靠是智慧监管的基础。两个办法均强调，从事药品研制与注册活动、生产活动应当保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯；同时在法律责任中明确，对数据、资料造假等违法违规行为，按照新修订《药品管理法》实施最严厉的处罚。
其次，两个办法通过一系列制度创新设计，包括建立药品品种档案、药品安全信用档案，实施药品追溯制度、药物警戒制度、临床试验登记和信息公示制度、年度报告制度等，着力构建覆盖药品全链条的智慧监管体系，落实最严格的监管。
建立药品品种档案 药品品种档案由国家药监局信息中心(以下简称信息中心)负责建立并编码，内容包含药品注册申报、临床试验期间安全性相关报告、审评、核查、检验、审批以及药品上市后变更的审批、备案、报告等信息。品种档案的建立有利于将分散在不同单位和部门的品种信息汇集、关联，实现“一品一档”“一企一档”管理，为药品全生命周期的日常监管提供大数据支持。
建立药品安全信用档案 药品安全信用档案分为两类。第一，药品核查中心负责建立药物非临床安全性评价研究机构(以下简称GLP)、药物临床试验机构(以下简称GCP)药品安全信用档案，记录许可颁发(GCP机构备案应当有相关信息记载)、日常监督检查结果、违法行为查处等情况；第二，信息中心负责建立药品上市许可持有人和药品生产企业药品安全信用档案，记录药品生产许可、日常监督检查结果、违法行为查处、药品质量抽查检验、不良行为记录和投诉举报等内容。药品安全信用档案的建立，有利于加强各部门、各环节监管信息的互联互通，利用大数据对高风险监管对象提供实时预警，并采取增加检查频次或者实施联合惩戒等管理措施，提升监管工作的靶向性和有效性。
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建立药品追溯制度 药品追溯制度是新修订《药品管理法》总则中确定的基本制度之一，由国家药品监管部门负责“定制度、建标准、建平台”，推动药品追溯信息互通互享。药品上市许可持有人和药品生产企业承担药品追溯体系建设的主要责任，药品经营企业和使用单位配合上传追溯信息。通过该制度的有效实施，切实将药品生产、经营、使用各种业态纳为一体，形成完整的药品信息链条，通过全链条信息追溯，实现产品追溯及各环节责任溯源。药品追溯制度可为及时防控药品风险，加快问题药品召回和防止假劣药流入合法渠道提供大数据和技术支持。
建立药物警戒制度、临床试验登记和信息公示制度及年度报告制度等 通过建立上述制度，一方面有助于强化药品上市许可持有人落实药品全生命周期的质量管理意识，积极履行药品上市后研究和风险管理义务，全面提升药品质量；另一方面通过填报研发期间安全性更新报告、临床试验登记和信息公示、药品年度报告等，可以形成从药品研发、生产销售到上市后研究和风险管理的全链条数据，有利于监管部门及时掌握药品全生命周期动态管理信息，为药品安全监管提供风险预警和大数据支持。
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再次，两个办法均强调加强信息公开管理。包括对原辅包登记平台信息、新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集信息、药物临床试验信息、药品注册审批事项清单及法律依据、审批要求和办理时限、已批准上市药品的说明书及疫苗产品标签、药品生产许可证信息等进行公开或者公示。通过信息公开，促进社会各界共同监督、共同参与药品治理，形成药品安全社会共治新格局。
以风险管理为原则，发挥精准施治
药品是一种高风险产品。药品安全与风险密切关联且对立统一。没有绝对安全的药品，只有通过不断防控各种风险，才能更好地保障公众用药安全和合法权益，保护和促进公众健康。风险管理原则本质上体现了基于风险有效配置管理资源、精准施治的监管理念，可以有效提高管理的科学性、精准性、有效性，这一原则在此次两个办法的修订过程中贯穿始终。
行政监管方视角 风险管理原则体现在监管决定、有限监管资源配置等方面。监管决定方面，在药品注册环节，行政监管方基于风险启动药品注册核查、检验，对原辅包企业进行延伸检查，开展质量标准单项复核，要求申办者采取相应的风险控制措施、暂停或者终止药物临床试验，基于上市后变更对药品安全性、有效性、质量可控性的风险和影响程度，实行审批、备案、报告分类管理；在药品生产环节，行政监管方基于风险决定是否重新发放《药品生产许可证》、开展上市前GMP符合性检查，现场检查后依据风险作出现场检查结论并采取相应的风险控制措施。在有限的监管资源配置方面，行政监管方要对存在不良信用记录的GLP和GCP机构、药品上市许可持有人、药品生产企业增加监督检查频次；对高风险产品增加检查频次。
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行政相对人视角 在药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向药品审评中心报告；临床试验期间变更，应当评估其对受试者安全性风险影响，并采取在研发期间安全性更新报告中报告或者提出补充申请的方式；从事生产活动，应当对质量体系运行过程进行风险评估和持续改进，对已识别的风险及时采取有效的风险控制措施；发生与药品质量有关的重大安全事件，应当及时报告并按已制定的风险管理计划开展风险处置活动，确保风险得到及时控制；同时，药品上市许可持有人应当建立药品追溯制度、药物警戒制度、年度报告制度，开展药品风险获益评估和控制，制定上市后药品风险管理计划，对上市后变更产生的风险进行评估，对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估等，通过主动开展药品安全风险管理，全面提升药品质量，保障药品安全、有效、质量可控。
“巧管”“严管”结合推进药品监管现代化
智慧监管、风险管理为提升药品监管效能提供了有力支撑。同时，两个办法进一步明晰了国家及省级药品监管部门、专业技术机构之间的事权划分以及行政相对人(申办方、申请人、持有人、生产企业、原辅包企业等)的责任划分，并辅以对违法违规行为的严查重处和对失职渎职行为的追责问责，以确保真正做到权责明晰，监管工作有的放矢、掷地有声、精准有效，在“巧管”“严管”中充分贯彻落实“四个最严”要求，推进药品监管现代化。
总的来说，保障药品的“安全、有效、可及”是药品监管的核心目标。两个办法以“四个最严”要求为根本导向，通过精妙的制度设计，“放”“管”结合、“宽”“严”并济，一方面通过优化管理流程，提高审评效率，提升药品的可及性，促进产业高质量发展；另一方面通过智慧监管、风险管理，提升监管的科学性、精准性、威慑力，切实筑牢药品安全防线，保障公众用药安全、有效，全面推进药品监管体系和监管能力的现代化。(作者单位：中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心), 百拇医药
3月30日，新修订《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》(以下简称两个办法)由市场监管总局公布，并将于7月1日起正式施行。
作为药品监管领域的核心配套规章，两个办法严格贯彻落实《疫苗管理法》、新修订《药品管理法》等法律法规的精神要义，吸纳近些年我国药品审评审批制度改革成果，从战略高度对药品注册管理、生产监督管理活动进行了全新的规范和指导。办法条款设计精准把握“放” “管”结合、“宽” “严”并济，一方面着力优化管理流程，在提高药品审评效率的同时落实“放管服”改革要求；另一方面巧妙构建以风险管理为原则，以信息化技术为支撑的现代化药品监管模式，通过智慧监管、精准施治，引导监管方、行政相对人、社会公众共同参与药品治理，在“巧管”“严管”过程中严格贯彻落实“四个最严”要求，保证药品的安全、有效、可及，保护和促进公众健康。
优化管理流程 落实“放管服”改革要求
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按照国务院关于加快转变政府职能，以简政放权放出活力和动力，持续推进“放管服”改革的要求，两个办法进行了一系列制度设计，着力优化药品注册管理流程和药品生产监督管理流程，提高审评效率，推动产业高质量发展。
在药品注册环节，通过在药物临床试验审批中引入“60日默示许可制”，将药品审评、注册核查、检验等环节由“串联”改为“并联”开展，明确注册核查、检验启动、完成时间点及审评总时限等举措，进一步提高审评效率及申请人对药品审评的时限预期。通过建立灵活的关联审评制度，减少辅料、直接接触药品的包装材料和容器的单独审批事项，提高审评效率的同时明确制剂申请人对原辅包的质量管理责任；并结合我国国情，明确化学原料药按照药品管理，实行审批准入制度，仿制境内已上市药品所用的化学原料药可申请单独审评审批。制剂申请人提出药品注册申请时，可以选用已登记的原辅包直接关联或者选用未登记的原辅包，相关资料随药品制剂注册申请一并申报，以促进药品关联审评制度更好地贯彻执行并保障原料药的质量安全和供应可及。通过实行生物等效性试验、临床试验机构“双备案”管理，强化申请人主体责任意识和责任担当；通过构建基于风险的核查、检验，临床试验变更管理，上市后变更管理，充分体现“分类管理，抓大放小”原则，减少行政审批事项，提高审评效率等。
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在药品生产环节，通过取消药品GMP认证，并将符合GMP要求作为从事药品生产活动的基本条件，以减少重复检查和行政确认事项；通过有效衔接药品注册现场核查和药品上市前GMP符合性检查，明确各个环节检查的本质属性，解决长期以来药品注册生产现场检查、GMP认证检查等程序串联开展、互为依赖，但不尽合理的问题，实现一次检查解决多项许可问题，显著提升监管效能，加速产品上市。
智慧监管 精准施治贯彻“四个最严”要求
以信息化为支撑，助推智慧监管
药品安全责任重于泰山。面对药品监管领域不断出现的新问题、新情况，亟须创新监管机制，以信息化手段提升药品监管能力，推动信息技术和监管工作的深度融合，形成以大数据为驱动力的药品智慧监管新格局。
2019年5月，国家药监局印发《关于加快推进药品智慧监管的行动计划》，就加快推进智慧监管的总体要求、基本原则、发展目标、重点任务等进行统一部署。在此次两个办法的修订过程中，立法者从顶层设计层面突出信息管理，强调用信息化手段支撑药品监管工作。
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首先，信息真实可靠是智慧监管的基础。两个办法均强调，从事药品研制与注册活动、生产活动应当保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯；同时在法律责任中明确，对数据、资料造假等违法违规行为，按照新修订《药品管理法》实施最严厉的处罚。
其次，两个办法通过一系列制度创新设计，包括建立药品品种档案、药品安全信用档案，实施药品追溯制度、药物警戒制度、临床试验登记和信息公示制度、年度报告制度等，着力构建覆盖药品全链条的智慧监管体系，落实最严格的监管。
建立药品品种档案 药品品种档案由国家药监局信息中心(以下简称信息中心)负责建立并编码，内容包含药品注册申报、临床试验期间安全性相关报告、审评、核查、检验、审批以及药品上市后变更的审批、备案、报告等信息。品种档案的建立有利于将分散在不同单位和部门的品种信息汇集、关联，实现“一品一档”“一企一档”管理，为药品全生命周期的日常监管提供大数据支持。
建立药品安全信用档案 药品安全信用档案分为两类。第一，药品核查中心负责建立药物非临床安全性评价研究机构(以下简称GLP)、药物临床试验机构(以下简称GCP)药品安全信用档案，记录许可颁发(GCP机构备案应当有相关信息记载)、日常监督检查结果、违法行为查处等情况；第二，信息中心负责建立药品上市许可持有人和药品生产企业药品安全信用档案，记录药品生产许可、日常监督检查结果、违法行为查处、药品质量抽查检验、不良行为记录和投诉举报等内容。药品安全信用档案的建立，有利于加强各部门、各环节监管信息的互联互通，利用大数据对高风险监管对象提供实时预警，并采取增加检查频次或者实施联合惩戒等管理措施，提升监管工作的靶向性和有效性。
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建立药品追溯制度 药品追溯制度是新修订《药品管理法》总则中确定的基本制度之一，由国家药品监管部门负责“定制度、建标准、建平台”，推动药品追溯信息互通互享。药品上市许可持有人和药品生产企业承担药品追溯体系建设的主要责任，药品经营企业和使用单位配合上传追溯信息。通过该制度的有效实施，切实将药品生产、经营、使用各种业态纳为一体，形成完整的药品信息链条，通过全链条信息追溯，实现产品追溯及各环节责任溯源。药品追溯制度可为及时防控药品风险，加快问题药品召回和防止假劣药流入合法渠道提供大数据和技术支持。
建立药物警戒制度、临床试验登记和信息公示制度及年度报告制度等 通过建立上述制度，一方面有助于强化药品上市许可持有人落实药品全生命周期的质量管理意识，积极履行药品上市后研究和风险管理义务，全面提升药品质量；另一方面通过填报研发期间安全性更新报告、临床试验登记和信息公示、药品年度报告等，可以形成从药品研发、生产销售到上市后研究和风险管理的全链条数据，有利于监管部门及时掌握药品全生命周期动态管理信息，为药品安全监管提供风险预警和大数据支持。
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再次，两个办法均强调加强信息公开管理。包括对原辅包登记平台信息、新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集信息、药物临床试验信息、药品注册审批事项清单及法律依据、审批要求和办理时限、已批准上市药品的说明书及疫苗产品标签、药品生产许可证信息等进行公开或者公示。通过信息公开，促进社会各界共同监督、共同参与药品治理，形成药品安全社会共治新格局。
以风险管理为原则，发挥精准施治
药品是一种高风险产品。药品安全与风险密切关联且对立统一。没有绝对安全的药品，只有通过不断防控各种风险，才能更好地保障公众用药安全和合法权益，保护和促进公众健康。风险管理原则本质上体现了基于风险有效配置管理资源、精准施治的监管理念，可以有效提高管理的科学性、精准性、有效性，这一原则在此次两个办法的修订过程中贯穿始终。
行政监管方视角 风险管理原则体现在监管决定、有限监管资源配置等方面。监管决定方面，在药品注册环节，行政监管方基于风险启动药品注册核查、检验，对原辅包企业进行延伸检查，开展质量标准单项复核，要求申办者采取相应的风险控制措施、暂停或者终止药物临床试验，基于上市后变更对药品安全性、有效性、质量可控性的风险和影响程度，实行审批、备案、报告分类管理；在药品生产环节，行政监管方基于风险决定是否重新发放《药品生产许可证》、开展上市前GMP符合性检查，现场检查后依据风险作出现场检查结论并采取相应的风险控制措施。在有限的监管资源配置方面，行政监管方要对存在不良信用记录的GLP和GCP机构、药品上市许可持有人、药品生产企业增加监督检查频次；对高风险产品增加检查频次。
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行政相对人视角 在药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向药品审评中心报告；临床试验期间变更，应当评估其对受试者安全性风险影响，并采取在研发期间安全性更新报告中报告或者提出补充申请的方式；从事生产活动，应当对质量体系运行过程进行风险评估和持续改进，对已识别的风险及时采取有效的风险控制措施；发生与药品质量有关的重大安全事件，应当及时报告并按已制定的风险管理计划开展风险处置活动，确保风险得到及时控制；同时，药品上市许可持有人应当建立药品追溯制度、药物警戒制度、年度报告制度，开展药品风险获益评估和控制，制定上市后药品风险管理计划，对上市后变更产生的风险进行评估，对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估等，通过主动开展药品安全风险管理，全面提升药品质量，保障药品安全、有效、质量可控。
“巧管”“严管”结合推进药品监管现代化
智慧监管、风险管理为提升药品监管效能提供了有力支撑。同时，两个办法进一步明晰了国家及省级药品监管部门、专业技术机构之间的事权划分以及行政相对人(申办方、申请人、持有人、生产企业、原辅包企业等)的责任划分，并辅以对违法违规行为的严查重处和对失职渎职行为的追责问责，以确保真正做到权责明晰，监管工作有的放矢、掷地有声、精准有效，在“巧管”“严管”中充分贯彻落实“四个最严”要求，推进药品监管现代化。
总的来说，保障药品的“安全、有效、可及”是药品监管的核心目标。两个办法以“四个最严”要求为根本导向，通过精妙的制度设计，“放”“管”结合、“宽”“严”并济，一方面通过优化管理流程，提高审评效率，提升药品的可及性，促进产业高质量发展；另一方面通过智慧监管、风险管理，提升监管的科学性、精准性、威慑力，切实筑牢药品安全防线，保障公众用药安全、有效，全面推进药品监管体系和监管能力的现代化。(作者单位：中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心), 百拇医药