从《药品生产监督管理办法》谈MAH的准入与监管
□ 张瑜华
药品上市许可持有人(MAH)，是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。《药品管理法》第三十二条规定：“药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。”《药品生产监督管理办法》第七条明确：“委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当具备本办法第六条第一款第一项、第三项、第五项规定的条件，并与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议，将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交至药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门，按照本办法规定申请办理药品生产许可证。”
针对委托他人生产制剂的MAH，笔者认为应当从以下几个方面探讨其准入与监管。
机构与人员 MAH是否建立与药品生产相适应的管理机构，各部门职责规定是否清晰；法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人及其他相关人员是否符合《药品管理法》等规定的条件；是否设立独立的质量管理部门，配备专门人员独立负责药品质量管理，并对受托药品生产企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力；是否为直接接触药品的工作人员按规定进行健康检查。
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质量保证体系 MAH是否建立了药品质量保证体系[变更、偏差、OOS(检验结果偏差)、CAPA(有自身特色的纠正和预防措施控制程序)、物料放行、成品放行等]，能否与受托企业的质量保证体系有效衔接，并对其上市销售的药品质量负责；是否建立了风险管理体系及程序，并开展了风险评估、控制、沟通、审核、回顾等质量管理活动；是否建立了药品追溯体系与制度，按照规定向药品追溯协同服务平台提供完整、准确的数据；是否建立了年度报告制度，按照国家药品监督管理局规定每年向省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况；是否建立了药物警戒体系，对药品不良反应进行有效监测、搜集、调查、分析和研判，对质量安全风险及时进行处置，并履行了相关职责；是否参与受托方制定与委托生产产品有关的验证计划，确保受托方按照药品GMP进行受托药品的相关确认与验证工作，确认其持续验证状态；是否参与受托方多产品共线的风险评估，并出具受托生产的药品共线生产相应风险评估报告。
质量体系文件 MAH是否建立了文件管理的操作规程、质量标准及检验操作规程、生产工艺规程；是否制定了培训、变更控制、偏差处理、投诉、药品召回、退货等活动的操作规程；是否建立了药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件进行审核，经质量受权人签字后放行；是否建立并实施药品追溯制度，通过信息化手段实施药品追溯，及时准确记录、保存药品追溯数据，并向药品追溯协同服务平台提供追溯信息；是否向受托方转交了药品注册批件及技术资料，并有交接记录；是否与受托方共同制订了生产工艺规程、质量标准、批生产记录等文件。
实施MAH制度，使得MAH与药品生产企业责任更加明晰。持有人是药品上市许可的责任主体，必须有质量管理能力、风险防控能力、责任赔偿能力，承担药品全生命周期的安全性和有效性保证责任。同时，MAH制度有助于促进药品上市后监督管理措施更加有力。即使持有人与生产企业所在地不在同一区域，可采取联合延伸监管模式进行监管。在监管措施上，引入约谈，告诫信，限期整改，修订说明书，限制使用，召回，撤销批准证明文件，暂停研制、生产、销售、使用等风险控制措施，对持有人和生产企业追责，同时追究相关责任人责任。(作者单位：江西省景德镇市昌江区市场监督管理局), http://www.100md.com
药品上市许可持有人(MAH)，是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。《药品管理法》第三十二条规定：“药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。”《药品生产监督管理办法》第七条明确：“委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当具备本办法第六条第一款第一项、第三项、第五项规定的条件，并与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议，将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交至药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门，按照本办法规定申请办理药品生产许可证。”
针对委托他人生产制剂的MAH，笔者认为应当从以下几个方面探讨其准入与监管。
机构与人员 MAH是否建立与药品生产相适应的管理机构，各部门职责规定是否清晰；法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人及其他相关人员是否符合《药品管理法》等规定的条件；是否设立独立的质量管理部门，配备专门人员独立负责药品质量管理，并对受托药品生产企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力；是否为直接接触药品的工作人员按规定进行健康检查。
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质量保证体系 MAH是否建立了药品质量保证体系[变更、偏差、OOS(检验结果偏差)、CAPA(有自身特色的纠正和预防措施控制程序)、物料放行、成品放行等]，能否与受托企业的质量保证体系有效衔接，并对其上市销售的药品质量负责；是否建立了风险管理体系及程序，并开展了风险评估、控制、沟通、审核、回顾等质量管理活动；是否建立了药品追溯体系与制度，按照规定向药品追溯协同服务平台提供完整、准确的数据；是否建立了年度报告制度，按照国家药品监督管理局规定每年向省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况；是否建立了药物警戒体系，对药品不良反应进行有效监测、搜集、调查、分析和研判，对质量安全风险及时进行处置，并履行了相关职责；是否参与受托方制定与委托生产产品有关的验证计划，确保受托方按照药品GMP进行受托药品的相关确认与验证工作，确认其持续验证状态；是否参与受托方多产品共线的风险评估，并出具受托生产的药品共线生产相应风险评估报告。
质量体系文件 MAH是否建立了文件管理的操作规程、质量标准及检验操作规程、生产工艺规程；是否制定了培训、变更控制、偏差处理、投诉、药品召回、退货等活动的操作规程；是否建立了药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件进行审核，经质量受权人签字后放行；是否建立并实施药品追溯制度，通过信息化手段实施药品追溯，及时准确记录、保存药品追溯数据，并向药品追溯协同服务平台提供追溯信息；是否向受托方转交了药品注册批件及技术资料，并有交接记录；是否与受托方共同制订了生产工艺规程、质量标准、批生产记录等文件。
实施MAH制度，使得MAH与药品生产企业责任更加明晰。持有人是药品上市许可的责任主体，必须有质量管理能力、风险防控能力、责任赔偿能力，承担药品全生命周期的安全性和有效性保证责任。同时，MAH制度有助于促进药品上市后监督管理措施更加有力。即使持有人与生产企业所在地不在同一区域，可采取联合延伸监管模式进行监管。在监管措施上，引入约谈，告诫信，限期整改，修订说明书，限制使用，召回，撤销批准证明文件，暂停研制、生产、销售、使用等风险控制措施，对持有人和生产企业追责，同时追究相关责任人责任。(作者单位：江西省景德镇市昌江区市场监督管理局), http://www.100md.com