【《药物警戒质量管理规范》大家谈】企业落实GVP需统筹把握六大要点
□?周凌芸
《药物警戒质量管理规范》(GVP，以下简称《规范》)的发布，意味着我国在药物安全管理实践层面，从药物不良反应监测和上市后安全性评价拓展到全生命周期的药物警戒活动管理，这是我国药物警戒史上的里程碑，具有划时代的意义。同GCP、GMP等管理规范定位一致，GVP是药物警戒领域的行业规范，其出台对规范行业发展、保障用药安全将起到积极作用。
《规范》全面落实药品上市许可持有人(以下简称持有人)和获准开展药物临床试验的药品注册申请人(以下简称申办者)的药物警戒主体责任，强调安全风险管理。企业贯彻落实《规范》需要把握以下六大要点。
1.?关注新旧法规衔接
《规范》共有9章134条，为适应我国药监部门加入ICH和制药行业国际化发展需求，借鉴了欧美日成熟的药物警戒经验，对持有人提出若干新要求。在国家药品不良反应监测中心发布的对《规范》的相关问答中，也提及新旧法规文件的衔接问题，并明确提出“其他相关法规文件与规范不一致，自规范实施之日，按照规范的要求执行”。
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因此，持有人需要认真研读《规范》，并邀请相关部门代表一起逐条比较现行法规和企业实操，开展差距分析及新法规影响分析，推进《规范》在企业各相关部门的落地实施。对于识别出的差距，进行体系梳理，制定新的标准操作程序(SOP)，落实相应的纠正预防措施。同时加强跨部门交流，明确各部门参与药物警戒的职责，定期培训，形成各部门相互协作、以患者安全为中心的企业药物警戒质量管理理念。
2.?根据自身特点落实GVP
我国医药企业规模、类型、持有产品种类以及组织构架差异很大，各家药企需要根据《规范》和企业特点，部署调整药物警戒体系，抓紧时间配备资源，调整机构。
《规范》借鉴国际经验，充分考虑我国国情，特别在第二章“质量管理”第三节，对委托管理作了原则性规定，为药物警戒实践和发展留有空间。国内持有人可通过对内部体系的梳理，对有差距或目前内部资源配置不足、暂有实施困难的部分药物警戒工作，遴选具备药物警戒条件和能力的受托方承担开展药物警戒相关工作。若是集团药企，集团内持有人之间以及总部和各持有人间可签订药物警戒委托协议，应书面约定相应的职责和工作机制，相应的法律责任由持有人承担。
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外资集团公司通常有统一的药物警戒数据库，管理来自全球各地各种来源的安全性数据。为了更全面地开展药物警戒活动，产品安全性评价和信号检测往往在总部开展，中国分部的药物警戒团队往往对全球产品在中国发生的不良反应和其他相关安全性问题开展前哨安全性信号检测，并依据中国法规和产品注册批件要求及产品的安全性特征，结合中国医疗实践和国情，落实产品风险管理计划在本地的实施等活动。因此，外资集团公司中国分部持有人需要梳理哪些药物警戒活动委托总部开展、哪些由本地分公司开展，并分别书面约定相应职责。
3.?强调负责人重要性
《规范》第三章“机构人员与资源”中，首次提出持有人应当建立药品安全委员会，设置专门的药物警戒部门。明确提出，药品安全委员会负责重大风险研判、重大或紧急药品事件处置、风险控制决策以及其他与药物警戒有关的重大事项。药品安全委员会一般由持有人的法定代表人或主要负责人、药物警戒负责人、药物警戒部门及相关部门负责人等组成。
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各个跨国制药公司在承担安全性管理的委员会名称上可能有细微差别，多由跨部门的团队组成，对安全性问题进行全面和科学的医学评估，对于重大风险、紧急安全事件都有升级报告管理机制。当本地发生产品安全性警报时，持有人主要负责人，药物警戒负责人，医学部、注册部、质量部负责人都会参与其中，必要时还需有临时参加的其他部门负责人。《规范》对各企业建立负责本地重大或紧急药品事件的药品安全委员会提出要求，企业内部应形成公司管理层领导支持下的药物警戒制度。
2018年9月，国家药监局发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》，提出持有人应配备药品不良反应监测负责人。《规范》将药品不良反应监测负责人的概念延伸为药物警戒负责人(RPP)的概念，要求RPP为具备一定职务的管理人员，应当具有医学、药学、流行病学或相关专业背景，三年以上从事药物警戒相关工作经历，负责药物警戒体系的运行和持续改进，以及重要药物警戒文件审核或签发，保障药物警戒体系符合法律法规和《规范》的要求。《规范》要求药物警戒负责人在国家药品不良反应监测系统中登记，相关信息变更的，药物警戒负责人应当自变更之日30日内完成更新。药物警戒负责人由持有人的法定代表人或主要负责人指定。《规范》的这一要求，充分强调了药物警戒负责人的重要性，对药物警戒负责人的职位描述需要根据《规范》要求承担的工作内容作补充更新。
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4.?强化风险识别
《规范》第四章“监测与报告”第三十九条提出，对于创新药、改良型新药、省级及以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构要求关注的品种，持有人应当根据品种安全性特征加强药品上市后监测，在上市早期通过在药品说明书、包装、标签中进行标识等药物警戒活动，强化医疗机构、药品生产企业、药品经营企业和患者对疑似药品不良反应信息的报告意识。
根据欧盟、英国等国家和地区的实践经验，可在药品说明书上标识“黑倒三角”提示加强上市后监测的品种，鼓励医疗机构和患者自发报告。《规范》的此项要求借鉴国际经验，体现了社会共治的理念。期待国家药监局配套出台有关药品说明书管理的细则要求和指南。
《规范》第五章“风险识别与评估”提出对信号检测的新要求。信号检测是风险识别的关键步骤之一。《规范》为提高持有人风险识别的能力，借鉴CIOMS技术要求和欧盟经验，对信号检测频率、方法和相关要求进行原则性规定，为持有人拓展药物警戒工作的内容提供依据。
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事实上，信号检测和风险识别评估是当前中国制药企业的薄弱环节。《规范》的新要求，将对全面提升中国药企安全性评价的工作和能力起到积极的推动作用。
同时，药物警戒人才市场有着巨大需求，尤其缺少安全性评估风险管理的专业人才。这就需要国家在教育体系人才培养上开设药物警戒相关专业，全面系统地培养药物警戒专业人才。
《规范》第五章第三节“药品上市后安全性研究”明确，持有人应当根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究，或按照省级及以上药品监督管理部门要求开展。“根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究”可谓有的放矢，避免了一刀切。
《规范》第五章第四节“定期安全性更新报告”第八十条明确，“创新药和改良型新药应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次。其他类别的药品，一般应当自取得批准证明文件之日起每5年报告一次”，放宽了其他类别药品的定期安全性更新报告的报告周期。企业对于《规范》实施后递交的定期获益风险评估报告(PBRER)，需做好新旧要求更替的递交计划。
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5.?制定药物警戒计划
《规范》第六章第三节“药物警戒计划”第九十七条提出，持有人应当根据风险评估结果，对发现存在重要风险的已上市药品，制定并实施药物警戒计划，并根据风险认知的变化及时更新。故持有人需要梳理上市产品的重要风险，按法规制定实施药物警戒计划。需要注意的是，《规范》中药物警戒计划的内容除了包括ICHE2F中的药物安全性概述、药物警戒活动外，还包括了拟采取的风险防控措施。
《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》指出，已上市药品临床变更是药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、适用人群范围、用法用量、药品说明书安全性信息、药物警戒计划等事项进行的变更。这是首次将上市后药物警戒计划纳入临床变更的范畴。
而此前，国家药监局于2019年发布的《M4：人用药物注册申请通用技术文档(CTD)》(以下简称M4文件)模块一文件中，要求新药申请时申请人按通用技术文档(CTD)目录模块1.8.2递交风险管理计划(RMP)，包括药物警戒计划和风险最小化措施等。
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《规范》与上述已上市药品临床变更技术指南以及M4文件对药物警戒计划的要求，表明药品风险管理是一个持续开展的循环过程，与ICHE2E原则相契合，药物警戒计划可以在产品开发期间、提交上市申请时或在上市后出现安全隐患时，与监管机构进行讨论。对于没有出现特殊安全问题的产品，常规药物警戒活动应足以满足批准后安全监测的要求。
6.?创建药物警戒主文件
《规范》第七章“文件、记录与数据管理”，提出持有人应当创建并维护药物警戒体系主文件，用以描述药物警戒体系及活动情况，包括组织机构、人员、制度、质量管理等。此条款一方面有利于持有人整体规划自身体系建设，另一方面将为未来药监部门开展药物警戒检查工作提供重要资料。
跨国制药公司可在原有药物警戒体系主文件的基础上，按照《规范》的要求进行内容调整。企业期待国家进一步出台药物警戒主文件的实施细则，并明确其与持有人药物警戒年度报告的关系，促进企业药物警戒体系建设。
(作者系赛诺菲全球药物警戒部亚太区药物警戒负责人), 百拇医药
《药物警戒质量管理规范》(GVP，以下简称《规范》)的发布，意味着我国在药物安全管理实践层面，从药物不良反应监测和上市后安全性评价拓展到全生命周期的药物警戒活动管理，这是我国药物警戒史上的里程碑，具有划时代的意义。同GCP、GMP等管理规范定位一致，GVP是药物警戒领域的行业规范，其出台对规范行业发展、保障用药安全将起到积极作用。
《规范》全面落实药品上市许可持有人(以下简称持有人)和获准开展药物临床试验的药品注册申请人(以下简称申办者)的药物警戒主体责任，强调安全风险管理。企业贯彻落实《规范》需要把握以下六大要点。
1.?关注新旧法规衔接
《规范》共有9章134条，为适应我国药监部门加入ICH和制药行业国际化发展需求，借鉴了欧美日成熟的药物警戒经验，对持有人提出若干新要求。在国家药品不良反应监测中心发布的对《规范》的相关问答中，也提及新旧法规文件的衔接问题，并明确提出“其他相关法规文件与规范不一致，自规范实施之日，按照规范的要求执行”。
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因此，持有人需要认真研读《规范》，并邀请相关部门代表一起逐条比较现行法规和企业实操，开展差距分析及新法规影响分析，推进《规范》在企业各相关部门的落地实施。对于识别出的差距，进行体系梳理，制定新的标准操作程序(SOP)，落实相应的纠正预防措施。同时加强跨部门交流，明确各部门参与药物警戒的职责，定期培训，形成各部门相互协作、以患者安全为中心的企业药物警戒质量管理理念。
2.?根据自身特点落实GVP
我国医药企业规模、类型、持有产品种类以及组织构架差异很大，各家药企需要根据《规范》和企业特点，部署调整药物警戒体系，抓紧时间配备资源，调整机构。
《规范》借鉴国际经验，充分考虑我国国情，特别在第二章“质量管理”第三节，对委托管理作了原则性规定，为药物警戒实践和发展留有空间。国内持有人可通过对内部体系的梳理，对有差距或目前内部资源配置不足、暂有实施困难的部分药物警戒工作，遴选具备药物警戒条件和能力的受托方承担开展药物警戒相关工作。若是集团药企，集团内持有人之间以及总部和各持有人间可签订药物警戒委托协议，应书面约定相应的职责和工作机制，相应的法律责任由持有人承担。
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外资集团公司通常有统一的药物警戒数据库，管理来自全球各地各种来源的安全性数据。为了更全面地开展药物警戒活动，产品安全性评价和信号检测往往在总部开展，中国分部的药物警戒团队往往对全球产品在中国发生的不良反应和其他相关安全性问题开展前哨安全性信号检测，并依据中国法规和产品注册批件要求及产品的安全性特征，结合中国医疗实践和国情，落实产品风险管理计划在本地的实施等活动。因此，外资集团公司中国分部持有人需要梳理哪些药物警戒活动委托总部开展、哪些由本地分公司开展，并分别书面约定相应职责。
3.?强调负责人重要性
《规范》第三章“机构人员与资源”中，首次提出持有人应当建立药品安全委员会，设置专门的药物警戒部门。明确提出，药品安全委员会负责重大风险研判、重大或紧急药品事件处置、风险控制决策以及其他与药物警戒有关的重大事项。药品安全委员会一般由持有人的法定代表人或主要负责人、药物警戒负责人、药物警戒部门及相关部门负责人等组成。
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各个跨国制药公司在承担安全性管理的委员会名称上可能有细微差别，多由跨部门的团队组成，对安全性问题进行全面和科学的医学评估，对于重大风险、紧急安全事件都有升级报告管理机制。当本地发生产品安全性警报时，持有人主要负责人，药物警戒负责人，医学部、注册部、质量部负责人都会参与其中，必要时还需有临时参加的其他部门负责人。《规范》对各企业建立负责本地重大或紧急药品事件的药品安全委员会提出要求，企业内部应形成公司管理层领导支持下的药物警戒制度。
2018年9月，国家药监局发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》，提出持有人应配备药品不良反应监测负责人。《规范》将药品不良反应监测负责人的概念延伸为药物警戒负责人(RPP)的概念，要求RPP为具备一定职务的管理人员，应当具有医学、药学、流行病学或相关专业背景，三年以上从事药物警戒相关工作经历，负责药物警戒体系的运行和持续改进，以及重要药物警戒文件审核或签发，保障药物警戒体系符合法律法规和《规范》的要求。《规范》要求药物警戒负责人在国家药品不良反应监测系统中登记，相关信息变更的，药物警戒负责人应当自变更之日30日内完成更新。药物警戒负责人由持有人的法定代表人或主要负责人指定。《规范》的这一要求，充分强调了药物警戒负责人的重要性，对药物警戒负责人的职位描述需要根据《规范》要求承担的工作内容作补充更新。
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《规范》第四章“监测与报告”第三十九条提出，对于创新药、改良型新药、省级及以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构要求关注的品种，持有人应当根据品种安全性特征加强药品上市后监测，在上市早期通过在药品说明书、包装、标签中进行标识等药物警戒活动，强化医疗机构、药品生产企业、药品经营企业和患者对疑似药品不良反应信息的报告意识。
根据欧盟、英国等国家和地区的实践经验，可在药品说明书上标识“黑倒三角”提示加强上市后监测的品种，鼓励医疗机构和患者自发报告。《规范》的此项要求借鉴国际经验，体现了社会共治的理念。期待国家药监局配套出台有关药品说明书管理的细则要求和指南。
《规范》第五章“风险识别与评估”提出对信号检测的新要求。信号检测是风险识别的关键步骤之一。《规范》为提高持有人风险识别的能力，借鉴CIOMS技术要求和欧盟经验，对信号检测频率、方法和相关要求进行原则性规定，为持有人拓展药物警戒工作的内容提供依据。
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事实上，信号检测和风险识别评估是当前中国制药企业的薄弱环节。《规范》的新要求，将对全面提升中国药企安全性评价的工作和能力起到积极的推动作用。
同时，药物警戒人才市场有着巨大需求，尤其缺少安全性评估风险管理的专业人才。这就需要国家在教育体系人才培养上开设药物警戒相关专业，全面系统地培养药物警戒专业人才。
《规范》第五章第三节“药品上市后安全性研究”明确，持有人应当根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究，或按照省级及以上药品监督管理部门要求开展。“根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究”可谓有的放矢，避免了一刀切。
《规范》第五章第四节“定期安全性更新报告”第八十条明确，“创新药和改良型新药应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次。其他类别的药品，一般应当自取得批准证明文件之日起每5年报告一次”，放宽了其他类别药品的定期安全性更新报告的报告周期。企业对于《规范》实施后递交的定期获益风险评估报告(PBRER)，需做好新旧要求更替的递交计划。
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《规范》第六章第三节“药物警戒计划”第九十七条提出，持有人应当根据风险评估结果，对发现存在重要风险的已上市药品，制定并实施药物警戒计划，并根据风险认知的变化及时更新。故持有人需要梳理上市产品的重要风险，按法规制定实施药物警戒计划。需要注意的是，《规范》中药物警戒计划的内容除了包括ICHE2F中的药物安全性概述、药物警戒活动外，还包括了拟采取的风险防控措施。
《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》指出，已上市药品临床变更是药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、适用人群范围、用法用量、药品说明书安全性信息、药物警戒计划等事项进行的变更。这是首次将上市后药物警戒计划纳入临床变更的范畴。
而此前，国家药监局于2019年发布的《M4：人用药物注册申请通用技术文档(CTD)》(以下简称M4文件)模块一文件中，要求新药申请时申请人按通用技术文档(CTD)目录模块1.8.2递交风险管理计划(RMP)，包括药物警戒计划和风险最小化措施等。
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《规范》与上述已上市药品临床变更技术指南以及M4文件对药物警戒计划的要求，表明药品风险管理是一个持续开展的循环过程，与ICHE2E原则相契合，药物警戒计划可以在产品开发期间、提交上市申请时或在上市后出现安全隐患时，与监管机构进行讨论。对于没有出现特殊安全问题的产品，常规药物警戒活动应足以满足批准后安全监测的要求。
6.?创建药物警戒主文件
《规范》第七章“文件、记录与数据管理”，提出持有人应当创建并维护药物警戒体系主文件，用以描述药物警戒体系及活动情况，包括组织机构、人员、制度、质量管理等。此条款一方面有利于持有人整体规划自身体系建设，另一方面将为未来药监部门开展药物警戒检查工作提供重要资料。
跨国制药公司可在原有药物警戒体系主文件的基础上，按照《规范》的要求进行内容调整。企业期待国家进一步出台药物警戒主文件的实施细则，并明确其与持有人药物警戒年度报告的关系，促进企业药物警戒体系建设。
(作者系赛诺菲全球药物警戒部亚太区药物警戒负责人), 百拇医药