自噬与肿瘤的关系研究
摘要：自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程。近年来，许多学者发现自噬与肿瘤的关系密切，自噬影响肿瘤的发生和发展过程。本文将从自噬与肿瘤的相关理论入手，探讨自噬在肿瘤中的双重作用：第一，自噬抑制肿瘤的作用；第二，自噬促进肿瘤的作用，最后针对自噬相关的肿瘤治疗方法给出一点粗略的见解。
关键词：自噬；肿瘤发生；治疗方法
1 自噬与肿瘤的相关理论
噬(autophagy)是由 Ashford 和 Porter 在 1962 年发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的，是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬體(autophagosome)，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新[1]。自噬在机体的生理和 病理过程中都能见到，其所起的作用是正面还是负面的尚未完全阐明，对肿瘤的研究尤其如此，值得关注。根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同，自噬分为以下几种：①大自噬：由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体融合并降解其内容物；②小自噬：溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等，并在溶酶体内降解；③分子伴侣介导的自噬(CMA)：胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中，然后被溶酶体酶消化。
肿瘤生长环境的特点是低氧和低营养。低氧表现为肿瘤组织中氧的减少和氧分压的降低。在正常组织中，氧分压为40-60mmHg，而在肿瘤组织中，有超过半数细胞的氧分压平均值低于10mmHg。低营养表现为肿瘤细胞中可以利用的能量物质、维生素、矿物质等不足。例如，在普通乳腺组织中，葡萄糖水平为5mmol，而在乳腺癌组织中却是0-2mmol。氧气和营养物质的不足意味着肿瘤细胞需要一些其他的代谢途径来满足其正常的能量供给。因此，在供血不太丰富的肿瘤细胞中会出现自噬体的形成。此外，在凋亡缺陷型肿瘤组织中，抑制自噬甚至可以导致细胞坏死。这些数据说明，自噬对部分肿瘤细胞的生存是必不可少的。
2 自噬在肿瘤中的双重作用
2.1 自噬对肿瘤的抑制作用
自噬能够清除损伤的细胞器和错误折叠的蛋白质。如果有错误折叠的蛋白质存在，相当于细胞具有了非遗传性的突变，而且细胞内的氧化压力也会增加，这两者都会对细胞造成损伤，使细胞器的损伤则更严重。例如，内质网的损伤，将迫使细胞执行适应性程序以维持机体的正常运行。这些变化都必将直接或间接地影响DNA的序列、结构和功能，而较严重的DNA损伤，尤其是抑癌基因的突变，正是癌症发生的重要内因。此外，在自噬功能受损时，还可能因为有害物质的积累，进而导致细胞发生重编程，如 NF-KB的激活等.此外，在哺乳动物中，已经有实验发现自噬受损可以导致乳腺癌的发生。
肿瘤细胞的衰老也是抑制肿瘤的一种重要手段，而自噬恰好对肿瘤细胞的衰老过程起着一定的调控作用。研究发现，诱导细胞自噬将促进细胞的衰老，一些天然提取组分，如从Radix Ophiopogon Japonicus中提取的Ophiopogonin B，可以使肺癌细胞发生自噬并导致细胞周期阻滞在G0/G1时期。而细胞周期阻滞将导致癌细胞出现增殖速率下降、侵袭力降低等衰老表现[2]。当用自噬抑制剂处理这类被阻滞的癌细胞时，细胞将重新进入细胞周期循环，这说明自噬确实能够调节癌细胞周期进而调控细胞的衰老。此外，衰老细胞又会通过自噬依赖的途径被免疫系统清除。衰老细胞自噬水平显著升高，促进衰老细胞形成了特殊的分泌表型，持续表达和分泌一些激活免疫系统的细胞因子，因此能够被一些免疫细胞捕获并清除。当自噬受损时，相应细胞因子的产生就会受到阻碍，免疫系统清除这些细胞的过程也会受到延迟。
2.2 自噬对肿瘤的促使作用
肿瘤细胞由于增长较快，物质代谢也较快，因而无论是就营养物质角度还是能量角度，其常处于饥饿状态。自噬能够分解蛋白质、细胞器，从而产生少量氨基酸或三羧酸循环底物等营养物质，并提供适当能量，帮助肿瘤细胞生存，保护细胞器功能。由于肿瘤细胞增殖较快、代谢速率较高，易引起线粒体功能障碍，从而加剧了细胞的营养障碍，同时线粒体损伤可能导致细胞内氧化应激，产生大量氧自由基，导致肿瘤细胞坏死。细胞内自噬的存在则能够调整细胞器功能，防止线粒体肿胀、吞噬、分解损伤的细胞器，维持细胞内代谢稳定。
对于上皮细胞来说，细胞间或细胞-细胞外基质联络接触是非常重要的。一旦失去了这类联络接触便会发生失巢凋亡现象。肿瘤细胞要在循环系统内存活或向远处转移，必须能够抵抗失巢凋亡。自噬能够帮助上皮细胞抵抗凋亡，同时在没有细胞外基质提供营养物质的情况下，自噬能够为肿瘤细胞提供营养物质和代谢能量。自噬能够使向远处转移的肿瘤细胞进入休眠状态，减少代谢消耗，从而减少代谢应激"在循环过程中存活下来，形成微转移灶。
3 自噬相关的肿瘤治疗
3.1 调节自噬与肿瘤预防
研究表明[3]，热休克蛋白HSP-90能通过抑制 NF-KB的功能使自噬相关基因BECN1的转录水平降低，导致细胞自噬活动减弱从而促进肿瘤的发生。许多恶性肿瘤在形成之前都要经历一个癌前病变的过程。癌前病变经过合理的治疗可以被逆转从而防止恶性肿瘤的发生，而抑制自噬却能够加速癌前病变的发展。因此，对处于癌前病变的细胞的自噬能力进行调节增强自噬可能成为一种对恶性肿瘤进行二级预防的新策略。
3.2 自噬抑制剂的运用
细胞自噬的一个重要功能就是清除损伤的蛋白质、细胞器等。在癌细胞中，自噬的这一作用防止了癌细胞的细胞器及DNA的过度损伤，从而对基于诱发细胞损伤而发挥抑癌效果的药物产生了不小的阻力。因此，这类药物与自噬抑制剂联合应用也许是一个更有效的诱发细胞死亡的治疗途径。例如，当自噬受阻时，西拉美新(siramesine)这一溶酶体损伤药物会造成更多癌细胞死亡[4]。
3.3 自噬诱导剂的运用
目前已经发现多种药物都能够通过持续激活自噬进而触发自噬性细胞死亡。例如，硫链丝菌素能够促进人非小细胞肺癌细胞的自噬性死亡；白藜芦醇(RSV)能够通过诱导肿瘤细胞自噬性死亡来抑制其生长；三氧化二砷(AS2O3)在低浓度(2umol/L)时，诱导恶性神经胶质瘤细胞死亡的方式同样为自噬性细胞死亡。
参考文献：
[1]肖孟景，李利根.自噬调控过度炎症研究进展，生理学报，2014，66(6)：39-40.
[2]Lozy F，Karantza V. Autophagy and cancer cell metabolism. Semin Cell Dev Biol.2014，23(4)：395-401.
[3]陈科，程汉华，周荣家.自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能[J].遗传，2012(1)：7-8.
[4]黄蓉，韦曦.自噬效应蛋白Becilinl的研究进展[J].中外医学研究，2011(9)：159., 百拇医药(贾盼盼)
关键词：自噬；肿瘤发生；治疗方法
1 自噬与肿瘤的相关理论
噬(autophagy)是由 Ashford 和 Porter 在 1962 年发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的，是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬體(autophagosome)，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新[1]。自噬在机体的生理和 病理过程中都能见到，其所起的作用是正面还是负面的尚未完全阐明，对肿瘤的研究尤其如此，值得关注。根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同，自噬分为以下几种：①大自噬：由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体融合并降解其内容物；②小自噬：溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等，并在溶酶体内降解；③分子伴侣介导的自噬(CMA)：胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中，然后被溶酶体酶消化。
肿瘤生长环境的特点是低氧和低营养。低氧表现为肿瘤组织中氧的减少和氧分压的降低。在正常组织中，氧分压为40-60mmHg，而在肿瘤组织中，有超过半数细胞的氧分压平均值低于10mmHg。低营养表现为肿瘤细胞中可以利用的能量物质、维生素、矿物质等不足。例如，在普通乳腺组织中，葡萄糖水平为5mmol，而在乳腺癌组织中却是0-2mmol。氧气和营养物质的不足意味着肿瘤细胞需要一些其他的代谢途径来满足其正常的能量供给。因此，在供血不太丰富的肿瘤细胞中会出现自噬体的形成。此外，在凋亡缺陷型肿瘤组织中，抑制自噬甚至可以导致细胞坏死。这些数据说明，自噬对部分肿瘤细胞的生存是必不可少的。
2 自噬在肿瘤中的双重作用
2.1 自噬对肿瘤的抑制作用
自噬能够清除损伤的细胞器和错误折叠的蛋白质。如果有错误折叠的蛋白质存在，相当于细胞具有了非遗传性的突变，而且细胞内的氧化压力也会增加，这两者都会对细胞造成损伤，使细胞器的损伤则更严重。例如，内质网的损伤，将迫使细胞执行适应性程序以维持机体的正常运行。这些变化都必将直接或间接地影响DNA的序列、结构和功能，而较严重的DNA损伤，尤其是抑癌基因的突变，正是癌症发生的重要内因。此外，在自噬功能受损时，还可能因为有害物质的积累，进而导致细胞发生重编程，如 NF-KB的激活等.此外，在哺乳动物中，已经有实验发现自噬受损可以导致乳腺癌的发生。
肿瘤细胞的衰老也是抑制肿瘤的一种重要手段，而自噬恰好对肿瘤细胞的衰老过程起着一定的调控作用。研究发现，诱导细胞自噬将促进细胞的衰老，一些天然提取组分，如从Radix Ophiopogon Japonicus中提取的Ophiopogonin B，可以使肺癌细胞发生自噬并导致细胞周期阻滞在G0/G1时期。而细胞周期阻滞将导致癌细胞出现增殖速率下降、侵袭力降低等衰老表现[2]。当用自噬抑制剂处理这类被阻滞的癌细胞时，细胞将重新进入细胞周期循环，这说明自噬确实能够调节癌细胞周期进而调控细胞的衰老。此外，衰老细胞又会通过自噬依赖的途径被免疫系统清除。衰老细胞自噬水平显著升高，促进衰老细胞形成了特殊的分泌表型，持续表达和分泌一些激活免疫系统的细胞因子，因此能够被一些免疫细胞捕获并清除。当自噬受损时，相应细胞因子的产生就会受到阻碍，免疫系统清除这些细胞的过程也会受到延迟。
2.2 自噬对肿瘤的促使作用
肿瘤细胞由于增长较快，物质代谢也较快，因而无论是就营养物质角度还是能量角度，其常处于饥饿状态。自噬能够分解蛋白质、细胞器，从而产生少量氨基酸或三羧酸循环底物等营养物质，并提供适当能量，帮助肿瘤细胞生存，保护细胞器功能。由于肿瘤细胞增殖较快、代谢速率较高，易引起线粒体功能障碍，从而加剧了细胞的营养障碍，同时线粒体损伤可能导致细胞内氧化应激，产生大量氧自由基，导致肿瘤细胞坏死。细胞内自噬的存在则能够调整细胞器功能，防止线粒体肿胀、吞噬、分解损伤的细胞器，维持细胞内代谢稳定。
对于上皮细胞来说，细胞间或细胞-细胞外基质联络接触是非常重要的。一旦失去了这类联络接触便会发生失巢凋亡现象。肿瘤细胞要在循环系统内存活或向远处转移，必须能够抵抗失巢凋亡。自噬能够帮助上皮细胞抵抗凋亡，同时在没有细胞外基质提供营养物质的情况下，自噬能够为肿瘤细胞提供营养物质和代谢能量。自噬能够使向远处转移的肿瘤细胞进入休眠状态，减少代谢消耗，从而减少代谢应激"在循环过程中存活下来，形成微转移灶。
3 自噬相关的肿瘤治疗
3.1 调节自噬与肿瘤预防
研究表明[3]，热休克蛋白HSP-90能通过抑制 NF-KB的功能使自噬相关基因BECN1的转录水平降低，导致细胞自噬活动减弱从而促进肿瘤的发生。许多恶性肿瘤在形成之前都要经历一个癌前病变的过程。癌前病变经过合理的治疗可以被逆转从而防止恶性肿瘤的发生，而抑制自噬却能够加速癌前病变的发展。因此，对处于癌前病变的细胞的自噬能力进行调节增强自噬可能成为一种对恶性肿瘤进行二级预防的新策略。
3.2 自噬抑制剂的运用
细胞自噬的一个重要功能就是清除损伤的蛋白质、细胞器等。在癌细胞中，自噬的这一作用防止了癌细胞的细胞器及DNA的过度损伤，从而对基于诱发细胞损伤而发挥抑癌效果的药物产生了不小的阻力。因此，这类药物与自噬抑制剂联合应用也许是一个更有效的诱发细胞死亡的治疗途径。例如，当自噬受阻时，西拉美新(siramesine)这一溶酶体损伤药物会造成更多癌细胞死亡[4]。
3.3 自噬诱导剂的运用
目前已经发现多种药物都能够通过持续激活自噬进而触发自噬性细胞死亡。例如，硫链丝菌素能够促进人非小细胞肺癌细胞的自噬性死亡；白藜芦醇(RSV)能够通过诱导肿瘤细胞自噬性死亡来抑制其生长；三氧化二砷(AS2O3)在低浓度(2umol/L)时，诱导恶性神经胶质瘤细胞死亡的方式同样为自噬性细胞死亡。
参考文献：
[1]肖孟景，李利根.自噬调控过度炎症研究进展，生理学报，2014，66(6)：39-40.
[2]Lozy F，Karantza V. Autophagy and cancer cell metabolism. Semin Cell Dev Biol.2014，23(4)：395-401.
[3]陈科，程汉华，周荣家.自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能[J].遗传，2012(1)：7-8.
[4]黄蓉，韦曦.自噬效应蛋白Becilinl的研究进展[J].中外医学研究，2011(9)：159., 百拇医药(贾盼盼)