中西医结合的方法（八）
——中医与肿瘤(四十五)
张建明
讨论肿瘤，自然离不开现在备受瞩目的免疫疗法。属于该疗法的PD-1/PD-L1抑制剂(以下简称“P剂”)的发明者获得了去年的诺贝尔医学奖，于是在医学界声名鹊起，而病家更是对它充满了期待。那么它是通过什么机理取得疗效的？疗效究竟如何？其机理用中医该如何解释？我想就此谈些陋识。
西医认为，免疫细胞会表达一种蛋白，叫做PD-1，它好比警察。其他正常细胞则表达PD-L1，它好比公民。当警察在执勤巡查时，公民会出示PD-L1身份证，警察看到这合格证件就放行了。所以在健康的机体中，PD-1与PD-L1的结合是免疫系统得以正常运作所必需的一种自我保护机制。免疫细胞之所以要有PD-1，是为了抑制自身过度活跃而错误攻击正常的器官组织从而导致自身免疫疾病，起到类似刹车装置的作用，西医把这叫做负免疫调节。这个机制被肿瘤细胞学会了，它通过生成表达PD-L1来欺骗警察(免疫细胞)，抑制警察的应有反应，从而逃脱警察对它的识别和攻击，这就是所谓肿瘤细胞的“免疫逃逸机制”。
, http://www.100md.com
由上可知，只要发明能够阻止两者结合的药物，就可打破肿瘤细胞的逃逸机制。即只要应用PD-1抑制剂来抑制PD-1，就能解除免疫细胞的限制功能(去掉刹车器)而重新激活免疫系统对肿瘤细胞的应答功能，达到攻击肿瘤细胞的作用。或者应用PD-L1抑制剂来抑制PD-L1的表达，解除肿瘤细胞用作防御的伪装物，让身体的免疫细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。简言之，只要PD-1与PD-L1两者结合，肿瘤细胞就能生存发展，而阻止了两者结合，肿瘤细胞就会受到免疫细胞攻击而死亡。这就是“P剂”取得疗效的基本原理，而这两种抑制剂就是阻止两者结合的代表性药物。
上文说过，免疫细胞之所以要有PD-1，是为了给免疫功能装上刹车，避免免疫功能过度反应，这一免疫的负调节机制是维持机体正常免疫功能所必需的。现在为了攻击肿瘤细胞而把这一原本正常的抑制功能去除，就会造成免疫细胞过度活化增殖，这对攻击肿瘤细胞固然有利，但因免疫功能过强而不分敌我所产生的全身性的免疫相关性毒副作用也就难以避免。随着此类新药使用人数的增多，这种毒副作用也就渐见明显了。
, 百拇医药
该疗法能使恶性黑色素瘤患者的五年生存率从15%提高到35%左右，晚期非小细胞肺癌的五年生存率从5%提高到了15%左右。尽管它因有着更广谱的抗癌效果而适合于较多癌种，但并不适合所有患者，只适合PD-L1高表达和肿瘤突变负荷高的患者，且并非都能有效。在大多数未经基因标志物检测的大部分实体瘤患者中，单独使用“P剂”的有效率只有20%左右。况且，肿瘤的免疫逃逸机制还有其他信号通路的存在，单靠阻断PD-1/PDL1的通路，并不能完全阻止肿瘤细胞的逃逸。它不仅同样具有耐药性和毒副作用，还有起效慢的缺点。
我理解诺奖的评判依据更多的在于奖项在理论或实践方面的开拓性价值。比如有个奖项是发现了幽门螺旋杆菌(Hp)，当初对它的评价也是非常高。说由于发现了Hp，使得医学界因此而找到了消化性溃疡和慢性胃炎的形成原因，并认为它与胃癌密切相关，被确定为1类致癌物。但我的临床和研究体会是，Hp感染只是导致慢性胃炎的因素之一，而且它跟胃癌的关系并不密切。理由有三：一、在世卫组织公布的116种1类致癌物清单中，其他致癌物使人致癌的结果都能被临床相应的大量事实所验证，而几乎只有Hp是个例外。全球Hp的平均感染率为50%多。感染者如此众多，但国内外权威机构历年所公布的实际的胃癌人数却都一直远远不在各自最高发的癌种之列。二、面对1类致癌物的高危风险，而且感染人数众多的事实，临床专家的应对共识却是：对无症状的Hp感染者不推荐治疗而仅作进一步评估。三、其实该细菌早在1875年就被德国医学家所发现了(未被公认)，但在癌症低发的50年之前的近百年间却一直不是胃癌的多发期。我认为在致病微生物中，具有明确致癌性的主要是难以用目前药物消除的病毒而不是细菌。现在有研究发现，肿瘤组织中存在癌症细胞，但这跟细菌能够致癌不是同一概念。另外，得过诺奖的还有治疗前列腺等癌的内分泌疗法、化学疗法和骨髓移植疗法，但包括靶向疗法在内的这些方法至今都未能在癌症的根治性方面取得理想效果。现在“P剂”刚刚发明不久，西医即已倡用多种治癌方法合用的联合疗法，这本身就是对它不能独当一面的确认，所以它也不可能把病灶中或者残存的肿瘤细胞彻底杀灭，也只是在既有治癌的常规疗法中多了一个新的疗法而已，不宜过分乐观。 (待续), http://www.100md.com
张建明
讨论肿瘤，自然离不开现在备受瞩目的免疫疗法。属于该疗法的PD-1/PD-L1抑制剂(以下简称“P剂”)的发明者获得了去年的诺贝尔医学奖，于是在医学界声名鹊起，而病家更是对它充满了期待。那么它是通过什么机理取得疗效的？疗效究竟如何？其机理用中医该如何解释？我想就此谈些陋识。
西医认为，免疫细胞会表达一种蛋白，叫做PD-1，它好比警察。其他正常细胞则表达PD-L1，它好比公民。当警察在执勤巡查时，公民会出示PD-L1身份证，警察看到这合格证件就放行了。所以在健康的机体中，PD-1与PD-L1的结合是免疫系统得以正常运作所必需的一种自我保护机制。免疫细胞之所以要有PD-1，是为了抑制自身过度活跃而错误攻击正常的器官组织从而导致自身免疫疾病，起到类似刹车装置的作用，西医把这叫做负免疫调节。这个机制被肿瘤细胞学会了，它通过生成表达PD-L1来欺骗警察(免疫细胞)，抑制警察的应有反应，从而逃脱警察对它的识别和攻击，这就是所谓肿瘤细胞的“免疫逃逸机制”。
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由上可知，只要发明能够阻止两者结合的药物，就可打破肿瘤细胞的逃逸机制。即只要应用PD-1抑制剂来抑制PD-1，就能解除免疫细胞的限制功能(去掉刹车器)而重新激活免疫系统对肿瘤细胞的应答功能，达到攻击肿瘤细胞的作用。或者应用PD-L1抑制剂来抑制PD-L1的表达，解除肿瘤细胞用作防御的伪装物，让身体的免疫细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。简言之，只要PD-1与PD-L1两者结合，肿瘤细胞就能生存发展，而阻止了两者结合，肿瘤细胞就会受到免疫细胞攻击而死亡。这就是“P剂”取得疗效的基本原理，而这两种抑制剂就是阻止两者结合的代表性药物。
上文说过，免疫细胞之所以要有PD-1，是为了给免疫功能装上刹车，避免免疫功能过度反应，这一免疫的负调节机制是维持机体正常免疫功能所必需的。现在为了攻击肿瘤细胞而把这一原本正常的抑制功能去除，就会造成免疫细胞过度活化增殖，这对攻击肿瘤细胞固然有利，但因免疫功能过强而不分敌我所产生的全身性的免疫相关性毒副作用也就难以避免。随着此类新药使用人数的增多，这种毒副作用也就渐见明显了。
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该疗法能使恶性黑色素瘤患者的五年生存率从15%提高到35%左右，晚期非小细胞肺癌的五年生存率从5%提高到了15%左右。尽管它因有着更广谱的抗癌效果而适合于较多癌种，但并不适合所有患者，只适合PD-L1高表达和肿瘤突变负荷高的患者，且并非都能有效。在大多数未经基因标志物检测的大部分实体瘤患者中，单独使用“P剂”的有效率只有20%左右。况且，肿瘤的免疫逃逸机制还有其他信号通路的存在，单靠阻断PD-1/PDL1的通路，并不能完全阻止肿瘤细胞的逃逸。它不仅同样具有耐药性和毒副作用，还有起效慢的缺点。
我理解诺奖的评判依据更多的在于奖项在理论或实践方面的开拓性价值。比如有个奖项是发现了幽门螺旋杆菌(Hp)，当初对它的评价也是非常高。说由于发现了Hp，使得医学界因此而找到了消化性溃疡和慢性胃炎的形成原因，并认为它与胃癌密切相关，被确定为1类致癌物。但我的临床和研究体会是，Hp感染只是导致慢性胃炎的因素之一，而且它跟胃癌的关系并不密切。理由有三：一、在世卫组织公布的116种1类致癌物清单中，其他致癌物使人致癌的结果都能被临床相应的大量事实所验证，而几乎只有Hp是个例外。全球Hp的平均感染率为50%多。感染者如此众多，但国内外权威机构历年所公布的实际的胃癌人数却都一直远远不在各自最高发的癌种之列。二、面对1类致癌物的高危风险，而且感染人数众多的事实，临床专家的应对共识却是：对无症状的Hp感染者不推荐治疗而仅作进一步评估。三、其实该细菌早在1875年就被德国医学家所发现了(未被公认)，但在癌症低发的50年之前的近百年间却一直不是胃癌的多发期。我认为在致病微生物中，具有明确致癌性的主要是难以用目前药物消除的病毒而不是细菌。现在有研究发现，肿瘤组织中存在癌症细胞，但这跟细菌能够致癌不是同一概念。另外，得过诺奖的还有治疗前列腺等癌的内分泌疗法、化学疗法和骨髓移植疗法，但包括靶向疗法在内的这些方法至今都未能在癌症的根治性方面取得理想效果。现在“P剂”刚刚发明不久，西医即已倡用多种治癌方法合用的联合疗法，这本身就是对它不能独当一面的确认，所以它也不可能把病灶中或者残存的肿瘤细胞彻底杀灭，也只是在既有治癌的常规疗法中多了一个新的疗法而已，不宜过分乐观。 (待续), http://www.100md.com