BRCA1–UHRF1级联反应可调控DNA修复
近日，来自军事医学科学院放射与辐射医学研究所、美国梅奥诊所(Mayo Clinic)、华盛顿大学等处的研究人员证实，细胞周期依赖性BRCA1–UHRF1级联反应调控了DNA双链断裂修复信号通路的选择。相关成果发表于近期Nature Communications杂志上。军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京蛋白质组研究中心的裴华东研究员及楼振昆教授是这篇论文的共同通讯作者。
DNA双链断裂(DSBs)会严重危害细胞活力和基因组稳定性。正确修复染色体DSBs对于维持基因组稳定性，防止肿瘤发生至关重要。在真核细胞中，非同源末端连接(NHEJ)和同源重组(HR)是介导DSBs修复的两个关键信号通路。这些信号通路的启动受到严密调控，如果被异常信号激活会导致基因组不稳定。NHEJ主要通过重新连接断裂的DNA末端来修复DSBs，该修复过程易出错并易导致突变。HR则利用姐妹染色单体中的同源序列作为模板来启动DNA修复过程，恢复染色体完整性，该修复过程被视作是一种无错误的DSBs修复机制。
在细胞周期过程中，选择HR还是NHEJ进行DNA修复受到严格调控。NHEJ在整个细胞周期过程中都可发挥功能，而HR主要发生于细胞周期中存在姐妹染色体的S和G2期。在G1期细胞中，由于无法利用姐妹染色体，且DNA末端切除受到抑制，NHEJ是DNA修复的唯一选择。在S期细胞中，DSB末端切除可启动HR，DNA修复信号通路则从NHEJ切换至HR。53BP1和BRCA1基因在这一选择过程中发挥着相反的作用，相关研究揭示，在G1期细胞中，53BP1可通过招募下游效应因子RIF1，阻止BRCA1 DSBs位点重定位，促进NHEJ的启动。与之相反，在S期细胞中，RIF1以一种BRCA1依赖性方式从DSBs位点移除，从而促进HR启动。
E3泛素连接酶UHRF1是一个重要的表观遗传调控因子，在维持基因组稳定性中起着关键作用，但当前对于UHRF1在DNA修复选择中的作用仍不清楚。
该研究则证实UHRF1直接参与了BRCA1和53BP1之间的互作。研究结果显示，在S期，BRCA1将UHRF1招募到DSBs处，BRCA1的BRCT结构域及UHRF1磷酸化Ser674是其必要条件。随后，UHRF1介导了RIF1 K63多聚泛素化，导致了RIF1与53BP1和DSBs分离，由此促进启动了HR。
该研究结果表明，UHRF1是DSBs修复信号通路选择的一个关键调控因子，对于染色体DSBs修复研究具有重要意义。
《医学科学报》 (第51期 第5版 国际期刊), http://www.100md.com