Cell：修复Apc或恢复肠癌细胞正常化
近日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心科研人员发现大肠癌细胞在给予特定的信号刺激下可以逆转成正常功能细胞，并且体内实验结果为Wnt信号通路作为大肠癌的治疗靶点提供了有力证据，相关研究发表在近期的Cell杂志封面上。
大肠癌是发达国家第二大癌症死亡原因，每年全世界有近70万人死于该疾病。传统的抗癌策略通常都是通过化疗杀死肿瘤细胞，作为当前晚期大肠癌的治疗方案。尽管有毒且很大程度上无效，在过去的10年里却也只能以之作为主要疗法。高达90%的大肠癌都包含肿瘤抑制基因Apc失活突变。Apc与Axin1和GSK3b是多蛋白复合物的一部分，而这个复合物通过调节亚细胞定位和b-catenin的稳定性来控制Wnt信号通路的输出。尽管人们认为是这些突变引发了大肠癌，但却一直不清楚在癌症已经形成后，Apc失活是否仍对肿瘤生长和生存起重要作用。
Scott Lowe和他的研究小组为了克服这一挑战，利用一种遗传技术，在新型的大肠癌小鼠模型中以一种精确且可逆的方式来破坏Apc活性，即构建了TRE调控的、GFP标记的shRNA，并同时表达rtTA，从而当加入Dox时可以使GFP表达绿色荧光，并沉默Apc，当撤去Dox时Apc表达恢复正常。现有大肠癌动物模型都主要是在小肠形成肿瘤，而Lowe开发的动物新模型则是通过shRNA敲低小鼠中Apc表达，其表型变化与大肠癌患者形成肿瘤相似。与以往的研究结果一致，在动物中抑制Apc会激活Wnt信号通路，而这一信号通路控制了细胞增殖、迁移和存活。当重新激活Apc时，Wnt信号恢复至正常水平，肿瘤细胞停止增殖，肠细胞恢复正常功能。在2周内肿瘤消退、消失或回复为正常组织，并且在6个月的随访期内都未显现癌症复发迹象。此外，这种方法还可有效治疗包含Kras和p53突变的恶性大肠癌小鼠，大约一半的人类大肠肿瘤都存在Kras和p53突变。
鉴别出肿瘤特异性驱动突变是世界上大多数实验室的一个主要研究焦点。如果我们可以确定哪些类型的突变和改变是驱动肿瘤生长的关键事件，我们将能更好地鉴别出针对个体癌症的最适当疗法。Lowe和他的研究小组接下来将探究重激活Apc对于已进展至生成远端转移灶的肿瘤的影响，并且将继续调查Apc能够如此有效抑制结肠肿瘤生长的原因，以求在未来的某天能够用药物疗法模拟出这一效应。当前在大肠癌患者中直接恢复Apc功能还不切实际，过去的证据表明完全阻断Wnt信号有可能会对正常肠细胞造成严重的毒副作用。采用一些小分子来调节而非阻断Wnt信号通路或许可取得与重激活Apc相似的效应。开展进一步的研究来确定抑制Wnt或是相似的方法在临床上是否具有长期的治疗价值至关重要。
《医学科学报》 (第25期 第4版 国际期刊), http://www.100md.com