Cancer Cell ：探究肺癌异质性的罪魁祸首
肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤类型，具有极高的致死率。非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，具有显著的遗传多样性与病理组织异质性，在临床上目前尚无有效的治疗策略。中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌课题组近期在非小细胞肺癌的可塑性以及药物响应方面取得突破性进展，为人类认识肺癌的发病机理开辟了新的思路，对肺癌的诊断与治疗具有重要的临床指导意义。该研究作为封面文章于近期发表在Cancer Cell杂志上。
LKB1是一种重要的蛋白激酶，它的突变被证明与包括乳腺癌、肠癌、睾丸癌等多种癌症的发生发展有密切联系。季红斌课题组长期以来一直致力于LKB1在肺癌发病过程中的功能与机制，并取得了一系列研究成果。在前期工作中他们发现，在肺癌小鼠模型中敲除LKB1不仅能够促进肺癌的发生与癌症的进程，还导致了肿瘤的异质性，即肺腺癌、鳞癌以及腺鳞癌的出现及转变。然而其病理可塑性的机制尚未明了。在临床治疗中，肺癌异质性的存在为靶向用药造成了极大的阻碍，某些肺腺癌能够通过转分化变为肺鳞癌从而逃脱某些靶向肿瘤代谢的药物治疗，因此对其病理类型的可塑性与转变机理的研究对十分重要。
在此项研究中，李福明博士后、助理研究员韩向琨与李飞博士生发现Kras/Lkb1小鼠肺腺癌向肺鳞癌转分化的过程与其活性氧簇(ROS)的水平显著相关，高水平的ROS积累促进转分化的发生。进一步的实验发现，肺腺癌中ROS的异常积累源于戊糖磷酸化途径下调和脂肪酸氧化通路失活引起的氧化还原态失衡。临床的样本分析显示，LKB1缺失的部分肺腺癌样本呈现出鳞癌特征，而LKB1缺失的部分肺鳞癌样本呈现出腺癌的基因表达特征。利用Kras/Lkb1小鼠肺癌模型进行临床前实验发现，缺失LKB1的肺腺癌与肺鳞癌对ROS诱导剂Piperlogumine与代谢药物Phenformin具有不同的敏感性，虽然这两种药物对肺腺癌有一定的疗效，却会促使一部分肺腺癌转分化为肺鳞癌从而导致肿瘤耐药性的产生。
研究小组通过机制研究表明，LKB1失活导致的氧化还原态失衡使得肺腺癌中ROS异常积累，从而使其分化为肺鳞癌，获得更强的应激能力。研究提示，在临床治疗当中针对肺癌病理类型的改变来调整治疗方案从而避免耐药性的产生是实现精确医疗所需要的。
《医学科学报》 (第19期 第5版 国际期刊), 百拇医药
LKB1是一种重要的蛋白激酶，它的突变被证明与包括乳腺癌、肠癌、睾丸癌等多种癌症的发生发展有密切联系。季红斌课题组长期以来一直致力于LKB1在肺癌发病过程中的功能与机制，并取得了一系列研究成果。在前期工作中他们发现，在肺癌小鼠模型中敲除LKB1不仅能够促进肺癌的发生与癌症的进程，还导致了肿瘤的异质性，即肺腺癌、鳞癌以及腺鳞癌的出现及转变。然而其病理可塑性的机制尚未明了。在临床治疗中，肺癌异质性的存在为靶向用药造成了极大的阻碍，某些肺腺癌能够通过转分化变为肺鳞癌从而逃脱某些靶向肿瘤代谢的药物治疗，因此对其病理类型的可塑性与转变机理的研究对十分重要。
在此项研究中，李福明博士后、助理研究员韩向琨与李飞博士生发现Kras/Lkb1小鼠肺腺癌向肺鳞癌转分化的过程与其活性氧簇(ROS)的水平显著相关，高水平的ROS积累促进转分化的发生。进一步的实验发现，肺腺癌中ROS的异常积累源于戊糖磷酸化途径下调和脂肪酸氧化通路失活引起的氧化还原态失衡。临床的样本分析显示，LKB1缺失的部分肺腺癌样本呈现出鳞癌特征，而LKB1缺失的部分肺鳞癌样本呈现出腺癌的基因表达特征。利用Kras/Lkb1小鼠肺癌模型进行临床前实验发现，缺失LKB1的肺腺癌与肺鳞癌对ROS诱导剂Piperlogumine与代谢药物Phenformin具有不同的敏感性，虽然这两种药物对肺腺癌有一定的疗效，却会促使一部分肺腺癌转分化为肺鳞癌从而导致肿瘤耐药性的产生。
研究小组通过机制研究表明，LKB1失活导致的氧化还原态失衡使得肺腺癌中ROS异常积累，从而使其分化为肺鳞癌，获得更强的应激能力。研究提示，在临床治疗当中针对肺癌病理类型的改变来调整治疗方案从而避免耐药性的产生是实现精确医疗所需要的。
《医学科学报》 (第19期 第5版 国际期刊), 百拇医药