世界转基因动物制药发展前景
基因工程药物的发展经历了三个方面。一是微生物基因工程：即把目的基因导人大肠杆菌等工程菌中，通过微生物 来表达目的基因蛋白，目前已上市的基因工程药物，均采用此法。二是细胞基因工程，用哺乳动物细胞株表达目的产物，如 生产凝血因子Ⅸ。三是转基因动物：将人们所需的目的基因直接导人鼠、兔、羊、猪体内，使目的 基因在哺乳动物体内表达，从而获得目的产品，是当前极具发展前景的药物生产方式。
l 转基因动物的概念
2000年6月26日，人类基因组草图绘制完成的消息公布后，在社会、科技界迅速引起强烈反响。现代遗传学家认为，基因是DNA分子上 具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应的DNA分子片段。基因位于染色体上，并在染色体上呈线性排列。基因不仅可以通 过复制把遗传信息传递给下一代，还可以使遗传信息得到表达。不同人种之间头发、肤色、眼睛、鼻子等不同，是基因差异所致。利用基因，人们 可以改良果实蔬菜品种，提高农作物的品质，更多的转基因植物和动物将间世，人类可能在新世纪里培育出超级作物。
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所谓转基因动物，就是用实验的方法将人们所需要的目的基因导人动物的受精卵里，若外源基因与动物本身的基因(染色体)整合在一起，外 源基因就能随细胞的分裂而增殖，在体内得到表达，并能稳定地遗传给后代。1982年世界上第一只转基因动物——“巨鼠”的产生，就是把大白 鼠的生长激素基因导人到小白鼠的受精卵里，再将这一受精卵导人到一借腹怀孕的母鼠体内，生下来一个比正常小鼠体格大一倍的“巨鼠”。
转基因动物与克隆动物是不同的两个概念。1996年英国罗斯林研究所研究成功的克隆绵羊“多利”，是把体细胞的细胞核移植进一个去掉细 胞核的卵细胞中，组装成一个类似受精卵的细胞，这个组装的细胞发育成一头小羊“多利”。“多利”是元性繁殖的产物，称为克隆。而转基因羊的研制是 将外源基因通过显微注射等方法导人到羊受精卵的原核中，然后再把注射后的受精卵移植到受体母羊体内，让其发育成小羊。出生的小羊如带 有所注射的外源基因，就有可能表达这种外源基因的产物。例如，我们向受精卵里注射人类凝血因子Ⅸ基因，所得的转基因羊就可能在乳汁中制造大量人突 凝血因子Ⅸ蛋白，提取出来就可以用于治疗血友病。克隆羊的价值在于它的理论意义，因为它突破了有性生殖的框架，证 明高等动物也可以由元性生殖来繁衍。转基因羊的意义在于它的经济价值，因为它可以用来大量廉价地生产珍贵的药物。
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2 转基因动物怎样生产药物
生物机体对能量的利用和转化效率是当今世界上任何机械装置所望尘莫及的。因此，通过转基因动物来生产药物是迄今为止人们所能想象得出的最有效、最先进的系统。
动物的乳房是一种天然的高效合成蛋白质的生物反应器，有强大的生产蛋白质的能力。20世纪80年代中期，英国科学家克拉克首先在鼠的乳腺组织中 高效表达了人抗胰蛋白酶因子基因，开创了研制动物乳房生物反应器的先河。1991年，他们又在绵羊乳腺中表达了人抗胰蛋白酶因子基因。在这只名叫“翠 喜”的母羊初乳中，该药品的含量高达35g·L-1。
在动物体内，细胞的分化需要发育基因来调节。这种调节是由多种蛋白质因子对增强区(enhancer)和 启动区(promotor)中成丛的顺式元件进行作用实现的。最有效的顺式调节元件丛之一就是“基因座控制 区”(LCR)。用乳汁蛋白质基因的调节元件，不仅有可能使转基因的表达只限于乳腺组织，而且可能使转基 因表达产物得到高水平表达和大量生产。各种酪蛋白，以及乳清蛋白和乳球蛋白等基因的调节元件已相 继被克隆和投入使用。时至今日，已经有多种具有生物活性的昂贵的医用蛋白质在转基因动物乳腺组织 中合成并分泌，如用绵羊乳球蛋白基因启动区产主了人凝血因子Ⅸ和α-抗胰蛋白酶(α-AT)基因的转 基因绵羊；用乳清酸性蛋白(WAP)基因启动区，转基因山羊表达人的组织型溶纤酶原激活因子(tPA)。据 美红十字会和美国遗传学会预测，到2005年，全美动物乳房反应器生产的药物，年销售额可达350亿美元。 到2010年，所有基因工程药物中利用动物乳房生物反应器生产的份额将高达95%。
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发展乳房生物反应器首先要选择好目的基因。目前国际上都选择医用蛋白基因在动物乳腺中表达，这些基因产品市 场价值较高，作为首选对象是可以理解的。也有选择治疗性抗体基因作为目的基因的，这些产品一般需求量大。
3 转基因动物制药的优点
3.1 设备简单，不耗能，元环境污染动物乳房生物反应器 生产药品，基本上是一个畜牧业过程。虽然饲养乳腺分泌药品的牛羊需要养在特别洁净的环境中，但仍是给牛羊草料，牛 羊产奶，奶中可提取药品，原料生产成本几乎可以忽略不计。动物生产奶蛋白并不需要什么珍贵原料，也不需要复杂的设 备，不会消耗大量的能源，动物吃的是饲料，生产出的是高营养价值的动物蛋白。
3.2 品种多，产量高，质量好动物的乳房有强大的生产蛋白质的能力。1只优良品种的乳牛，在305d的泌乳期中可产 奶>10t。鲜奶的蛋白质含量占3.2%～3.6%，每天蛋白质产量lkg。1只绵羊la可产奶300～500kg，奶中蛋白质含量约 占7%，折合每只母羊产纯蛋白20～30ks。即使1只小小的家兔，1a可以产奶20kg，奶中蛋白质含量高达10%，la可产奶蛋白2kg。
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到20世纪90年代中期，国际上已成产了数10家转基因动物公司，转基因羊、绵羊和猪的成功实例有10多种，生产出 贵重的药用蛋白，如α1-抗胰蛋白酶、人红细胞生成素、乳铁蛋白、人血清白蛋白、人血红蛋白、人凝血因子Ⅸ、Ⅷ、抗凝血 酶Ⅲ、胶原、血纤蛋白原、LAI-PA、蛋白质C、tPA等。用动物乳房生物反应器生产的蛋白质药品，生活活性好，非常接近天然产品。
3.3 生产周期短 目前一种新药从研制开发，通过新药评审，直到上市需15～20a。如果利用转基因动物乳腺生物反应 器，新药生产周期约5a，如以动物生命的周期计算，转基因羊从显微注射到泌乳的周期是18个月，而转基因牛只要25～29个月。
3.4 生产成本低 应用转基因动物乳腺生物反应器技术来制造基因药物也是一种可以获得巨额经济利润的新产业。以 转基因动物生产目的新产品，可极大地降低成本和投资风险。国外经济学家曾算过一笔帐，若用其他生产工艺(如哺乳动物 细胞培养方法)来生产1g药物蛋自，成本需800～5000美元，而利用转基因动物只需0.02～0.50美元。
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4 现状及展望
自1982年琅尔米特等首先通过转基因动物技术获得“巨鼠”以来，转基因动物的研究发展迅速。随着遗传学、基因工 程、胚胎工程等多学科的发展和相互渗透，目前以显微注射技术为主要技术手段的转基因技术已渐趋成熟，胚胎移植技术 也有了明显的提高，同时在深入研究动物乳腺组织结构和攻能的特点以及乳汁分泌的调节等方面积累了相当的经验，越 来越多的科学家已开始转向转基因动物的研究。
在我国，施履吉院士早在20世纪80年代初就提出乳腺生物反应器构想，并获得了表达乙肝病毒表面抗原的转基因 兔，为通过转基因动物的途径获得珍贵药物打下了基础。目前，我国已获得了转基因鼠、转基因鱼以及转基因猪、转基因 羊、转基因鸡等具有快速生长能力或抗病能力的家言、家禽种系。20世纪90年代，国家“863”高技术计划将转基因动物一 乳腺生物反应器的研究列入重大项目，并与地方政府密切配合，积极支持我国的科学家进行转基因羊的研究开发。上海 医学遗传研究所与复旦大学遗传所合作，于1996年10月在上海奉新动物实验场成功研制出5头有目的基因整合的转基 因羊，其中1头母羊已于1997年9月产下小羊羔，进入泌乳朗，乳汁中有活性的人凝血因子Ⅸ表达，这种凝血因于是治疗血友病的珍贵药物。
迄今通过乳房生物反应器生产的蛋白质能达到商品化所需浓度的为数不多，这说明这类研究依然处于起步阶段。为 使各种蛋白质均能在乳腺系统中高效表达，人们采取了不同的方式来生产转基因动物。但在许多情况下，方法的改进只 能部分奏效。从长远角度来看，要使这项研究再上一个新台阶，可能要靠对乳腺系统基因表达调控的分子机制的深入了解。
随着人类基因组计划工作草图的绘就，人类遗传结构的全部秘密将大自于天下。这些遗传信息将是21世纪宝贵的 医药资源，蕴藏着巨大的商业价值。鉴于此，世界上一些大制药公司和新兴的生物技术公司展开了一场激烈地资源争夺战。, 百拇医药
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2000年6月26日，人类基因组草图绘制完成的消息公布后，在社会、科技界迅速引起强烈反响。现代遗传学家认为，基因是DNA分子上 具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应的DNA分子片段。基因位于染色体上，并在染色体上呈线性排列。基因不仅可以通 过复制把遗传信息传递给下一代，还可以使遗传信息得到表达。不同人种之间头发、肤色、眼睛、鼻子等不同，是基因差异所致。利用基因，人们 可以改良果实蔬菜品种，提高农作物的品质，更多的转基因植物和动物将间世，人类可能在新世纪里培育出超级作物。
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所谓转基因动物，就是用实验的方法将人们所需要的目的基因导人动物的受精卵里，若外源基因与动物本身的基因(染色体)整合在一起，外 源基因就能随细胞的分裂而增殖，在体内得到表达，并能稳定地遗传给后代。1982年世界上第一只转基因动物——“巨鼠”的产生，就是把大白 鼠的生长激素基因导人到小白鼠的受精卵里，再将这一受精卵导人到一借腹怀孕的母鼠体内，生下来一个比正常小鼠体格大一倍的“巨鼠”。
转基因动物与克隆动物是不同的两个概念。1996年英国罗斯林研究所研究成功的克隆绵羊“多利”，是把体细胞的细胞核移植进一个去掉细 胞核的卵细胞中，组装成一个类似受精卵的细胞，这个组装的细胞发育成一头小羊“多利”。“多利”是元性繁殖的产物，称为克隆。而转基因羊的研制是 将外源基因通过显微注射等方法导人到羊受精卵的原核中，然后再把注射后的受精卵移植到受体母羊体内，让其发育成小羊。出生的小羊如带 有所注射的外源基因，就有可能表达这种外源基因的产物。例如，我们向受精卵里注射人类凝血因子Ⅸ基因，所得的转基因羊就可能在乳汁中制造大量人突 凝血因子Ⅸ蛋白，提取出来就可以用于治疗血友病。克隆羊的价值在于它的理论意义，因为它突破了有性生殖的框架，证 明高等动物也可以由元性生殖来繁衍。转基因羊的意义在于它的经济价值，因为它可以用来大量廉价地生产珍贵的药物。
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2 转基因动物怎样生产药物
生物机体对能量的利用和转化效率是当今世界上任何机械装置所望尘莫及的。因此，通过转基因动物来生产药物是迄今为止人们所能想象得出的最有效、最先进的系统。
动物的乳房是一种天然的高效合成蛋白质的生物反应器，有强大的生产蛋白质的能力。20世纪80年代中期，英国科学家克拉克首先在鼠的乳腺组织中 高效表达了人抗胰蛋白酶因子基因，开创了研制动物乳房生物反应器的先河。1991年，他们又在绵羊乳腺中表达了人抗胰蛋白酶因子基因。在这只名叫“翠 喜”的母羊初乳中，该药品的含量高达35g·L-1。
在动物体内，细胞的分化需要发育基因来调节。这种调节是由多种蛋白质因子对增强区(enhancer)和 启动区(promotor)中成丛的顺式元件进行作用实现的。最有效的顺式调节元件丛之一就是“基因座控制 区”(LCR)。用乳汁蛋白质基因的调节元件，不仅有可能使转基因的表达只限于乳腺组织，而且可能使转基 因表达产物得到高水平表达和大量生产。各种酪蛋白，以及乳清蛋白和乳球蛋白等基因的调节元件已相 继被克隆和投入使用。时至今日，已经有多种具有生物活性的昂贵的医用蛋白质在转基因动物乳腺组织 中合成并分泌，如用绵羊乳球蛋白基因启动区产主了人凝血因子Ⅸ和α-抗胰蛋白酶(α-AT)基因的转 基因绵羊；用乳清酸性蛋白(WAP)基因启动区，转基因山羊表达人的组织型溶纤酶原激活因子(tPA)。据 美红十字会和美国遗传学会预测，到2005年，全美动物乳房反应器生产的药物，年销售额可达350亿美元。 到2010年，所有基因工程药物中利用动物乳房生物反应器生产的份额将高达95%。
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发展乳房生物反应器首先要选择好目的基因。目前国际上都选择医用蛋白基因在动物乳腺中表达，这些基因产品市 场价值较高，作为首选对象是可以理解的。也有选择治疗性抗体基因作为目的基因的，这些产品一般需求量大。
3 转基因动物制药的优点
3.1 设备简单，不耗能，元环境污染动物乳房生物反应器 生产药品，基本上是一个畜牧业过程。虽然饲养乳腺分泌药品的牛羊需要养在特别洁净的环境中，但仍是给牛羊草料，牛 羊产奶，奶中可提取药品，原料生产成本几乎可以忽略不计。动物生产奶蛋白并不需要什么珍贵原料，也不需要复杂的设 备，不会消耗大量的能源，动物吃的是饲料，生产出的是高营养价值的动物蛋白。
3.2 品种多，产量高，质量好动物的乳房有强大的生产蛋白质的能力。1只优良品种的乳牛，在305d的泌乳期中可产 奶>10t。鲜奶的蛋白质含量占3.2%～3.6%，每天蛋白质产量lkg。1只绵羊la可产奶300～500kg，奶中蛋白质含量约 占7%，折合每只母羊产纯蛋白20～30ks。即使1只小小的家兔，1a可以产奶20kg，奶中蛋白质含量高达10%，la可产奶蛋白2kg。
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到20世纪90年代中期，国际上已成产了数10家转基因动物公司，转基因羊、绵羊和猪的成功实例有10多种，生产出 贵重的药用蛋白，如α1-抗胰蛋白酶、人红细胞生成素、乳铁蛋白、人血清白蛋白、人血红蛋白、人凝血因子Ⅸ、Ⅷ、抗凝血 酶Ⅲ、胶原、血纤蛋白原、LAI-PA、蛋白质C、tPA等。用动物乳房生物反应器生产的蛋白质药品，生活活性好，非常接近天然产品。
3.3 生产周期短 目前一种新药从研制开发，通过新药评审，直到上市需15～20a。如果利用转基因动物乳腺生物反应 器，新药生产周期约5a，如以动物生命的周期计算，转基因羊从显微注射到泌乳的周期是18个月，而转基因牛只要25～29个月。
3.4 生产成本低 应用转基因动物乳腺生物反应器技术来制造基因药物也是一种可以获得巨额经济利润的新产业。以 转基因动物生产目的新产品，可极大地降低成本和投资风险。国外经济学家曾算过一笔帐，若用其他生产工艺(如哺乳动物 细胞培养方法)来生产1g药物蛋自，成本需800～5000美元，而利用转基因动物只需0.02～0.50美元。
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4 现状及展望
自1982年琅尔米特等首先通过转基因动物技术获得“巨鼠”以来，转基因动物的研究发展迅速。随着遗传学、基因工 程、胚胎工程等多学科的发展和相互渗透，目前以显微注射技术为主要技术手段的转基因技术已渐趋成熟，胚胎移植技术 也有了明显的提高，同时在深入研究动物乳腺组织结构和攻能的特点以及乳汁分泌的调节等方面积累了相当的经验，越 来越多的科学家已开始转向转基因动物的研究。
在我国，施履吉院士早在20世纪80年代初就提出乳腺生物反应器构想，并获得了表达乙肝病毒表面抗原的转基因 兔，为通过转基因动物的途径获得珍贵药物打下了基础。目前，我国已获得了转基因鼠、转基因鱼以及转基因猪、转基因 羊、转基因鸡等具有快速生长能力或抗病能力的家言、家禽种系。20世纪90年代，国家“863”高技术计划将转基因动物一 乳腺生物反应器的研究列入重大项目，并与地方政府密切配合，积极支持我国的科学家进行转基因羊的研究开发。上海 医学遗传研究所与复旦大学遗传所合作，于1996年10月在上海奉新动物实验场成功研制出5头有目的基因整合的转基 因羊，其中1头母羊已于1997年9月产下小羊羔，进入泌乳朗，乳汁中有活性的人凝血因子Ⅸ表达，这种凝血因于是治疗血友病的珍贵药物。
迄今通过乳房生物反应器生产的蛋白质能达到商品化所需浓度的为数不多，这说明这类研究依然处于起步阶段。为 使各种蛋白质均能在乳腺系统中高效表达，人们采取了不同的方式来生产转基因动物。但在许多情况下，方法的改进只 能部分奏效。从长远角度来看，要使这项研究再上一个新台阶，可能要靠对乳腺系统基因表达调控的分子机制的深入了解。
随着人类基因组计划工作草图的绘就，人类遗传结构的全部秘密将大自于天下。这些遗传信息将是21世纪宝贵的 医药资源，蕴藏着巨大的商业价值。鉴于此，世界上一些大制药公司和新兴的生物技术公司展开了一场激烈地资源争夺战。, 百拇医药