RA治疗失败和合理正确用药.ppt
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参见附件(550kb)。
抗风湿的治疗措施
* 药物
非甾体抗炎药、镇痛药、肾上腺皮质激素、慢作用药(控制病情药)、植物药、生物制剂。
* 干细胞移植
* 免疫吸收
* 基因疗法
* 失败经验的总结
RA治疗失败的因素，以实例演示
RA是一个可以影响人生存期的慢性病。
通过流行病学的调查看到这样一个事实：有>30个关节病变的RA的10年生存率为30%；21-30个关节为62%，11-20个关节为79%；<10个关节为90%。
上述数据看出>30关节病变的RA与有三条冠状动脉堵塞或有左冠状动脉堵塞的预后相似。而RA的寿命低于一般人群的20-30%，较骨关节炎患者低15-20%。
RA患者对社会和家庭增加了极大的负担。为此对RA患者要采取积极有效的治疗，对社会、家庭要进行大量宣教。
例：女性 42岁 因左腕肿痛两个月于1997年就诊。以往有口腔溃疡5-6年。有一次针刺反应史。RF(一)、ESR27、CRP正常，手X线相报告"正常"。局部外用止痛剂治疗。一年后右腕痛，血沉36，X相示左腕破坏明显。开始用MTX治疗，三月后加用柳氮磺吡啶。但病人依从性差不坚持用药。2000年时双腕活动严重受限。2001年出现双掌指的肿痛。
本例临床不太典型，X线漏诊，临床医师漏诊一年，病人依从性差。
可以说出RA病情不能控制的原因众多，除对现有药物有效反应差外，更多的而且可以避免的原因有：
(1)未能早期诊断失去早期治疗的可能，临床医师和放射科医师均漏诊；
(2)临床医师对RA的治疗不熟悉，选药不当或不全面。
(3)病人依从性差，病人对自己疾病认识不全面。
(4)有待更新更有效的抗风湿药上市。
治疗策略
* 早期诊断；
* 早期应用DMARDs，必要时联合应用；
* 医师熟悉本病的治疗方案；
* 宣传教育，争取病人的依从性；
* 有待更新、更有效的抗风湿药涌现。
非甾体抗炎药分类(NSAID)
根据抑制环氧化酶(COX)而分
* 非选择性非甾药，同时抑制COX-1和COX-2
* 选择性非甾药，优势抑制COX-2
(美洛昔康 塞莱昔布 罗非昔布)
* 优势抑制COX-1(阿司匹林)
人体肾脏中COX-1和 COX-2的表达
肾脏安全性总结
* 昔布类药物与传统NSAID 对肾脏有相似作用
==> 轻度水钠潴留
==> 对电解质无具有临床意义的影响
==> 对肾功能损害和心功能衰竭患者应慎用
* 其它
==> 不引起急性肾功能衰竭
==> 不引起间质性肾炎
==> 不引起有临床意义的蛋白尿
VIGOR STUDY
Mortality and Cardiovascular Events
Effects of NSAIDs on
Thromboxane and Prostacyclin
NSAIDs on Platelet Aggregation
免疫抑制剂的临床应用
* 弥漫性结缔组织病
甲强龙、CYC、AZA、CyS、MMF、LEF、雷公藤
* 炎症性关节病
MTX、LEF、SSZ、HCQ、金制剂、雷公藤、白芍总甙、青藤碱、TNFa阻滞剂、IL-1Ra
免疫抑制剂的主要作用
一、 抑制活化淋巴细胞的合成及增殖
LEF A771726 × 二氢乳清酸脱氢酶 × 嘧啶核苷酸
酪酸激酶 × NF-?B
MTX × 二氢叶酸还原酶 × 嘌呤核苷酸
× 胸腺嘧啶合成酶 × 嘧啶核苷酸
MMF 霉酚酸脂 × 磷酸次黄嘌呤核苷酸 × 鸟嘌呤核苷
AZA × 腺核苷及鸟嘌呤核苷酸
CYC 交联DNA × DNA合成
免疫抑制剂/DMARD/SAARD的特点
* 延缓疾病的病情进展
* 起效时间在6周以后，疗程至少3月
* 低度免疫炎症反应持续
* 停药复发
* 多有不良反应
甲氨蝶呤(MTX)在CTD中的地位
* 治疗RA的首选DMARD
* 其他CTD的常用免疫抑制剂
* 通过抑制嘌呤核苷酸合而抑制淋巴细胞合成
* 每周7.5mg~20mg的耐受性好
LEF/SSZ治疗RA的ACR改善率
0~12月0~24月
LEF77%82%
SSZ73%60%
Scand J Rheum 2001,30(3):135~42
LEF/SSZ治疗RA的X线改善率
0~6月 0~24月
LEF PL SSZ LEF SSZ PL
n 91 60 77 28 27 10
%变差 29 47 21 39 37 60
%不变 68 50 75 4 7 10
%改善 3 3 4 57 63 40
变差 Larseu score>0 不变＝0 改善<0
Scand J Rheum 2001,30(3):135~42
LEF和MTX治疗RA的疗效(一年)
LEFMTX对症组
n=182 n=182 n=118
20%ACR
有效率52%46%26%
LEF V.S. 对症组 p?0.0001
MTX V.S. 对症组 p?0.0001
LEF V.S. MTX p=0.2054
Weaver A et al: Symposium at EULA' 98
莱氟米特的不良反应
* ?10%腹泻、感染、恶心、头痛、皮疹、肝酶?、消化不良
* <10>5% 脱发、高血压、虚脱、背痛、腹痛、口腔溃疡
* 极少见 全血性减少 (15/76000) 严重皮疹 (9/76000) ......
抗风湿的治疗措施
* 药物
非甾体抗炎药、镇痛药、肾上腺皮质激素、慢作用药(控制病情药)、植物药、生物制剂。
* 干细胞移植
* 免疫吸收
* 基因疗法
* 失败经验的总结
RA治疗失败的因素，以实例演示
RA是一个可以影响人生存期的慢性病。
通过流行病学的调查看到这样一个事实：有>30个关节病变的RA的10年生存率为30%；21-30个关节为62%，11-20个关节为79%；<10个关节为90%。
上述数据看出>30关节病变的RA与有三条冠状动脉堵塞或有左冠状动脉堵塞的预后相似。而RA的寿命低于一般人群的20-30%，较骨关节炎患者低15-20%。
RA患者对社会和家庭增加了极大的负担。为此对RA患者要采取积极有效的治疗，对社会、家庭要进行大量宣教。
例：女性 42岁 因左腕肿痛两个月于1997年就诊。以往有口腔溃疡5-6年。有一次针刺反应史。RF(一)、ESR27、CRP正常，手X线相报告"正常"。局部外用止痛剂治疗。一年后右腕痛，血沉36，X相示左腕破坏明显。开始用MTX治疗，三月后加用柳氮磺吡啶。但病人依从性差不坚持用药。2000年时双腕活动严重受限。2001年出现双掌指的肿痛。
本例临床不太典型，X线漏诊，临床医师漏诊一年，病人依从性差。
可以说出RA病情不能控制的原因众多，除对现有药物有效反应差外，更多的而且可以避免的原因有：
(1)未能早期诊断失去早期治疗的可能，临床医师和放射科医师均漏诊；
(2)临床医师对RA的治疗不熟悉，选药不当或不全面。
(3)病人依从性差，病人对自己疾病认识不全面。
(4)有待更新更有效的抗风湿药上市。
治疗策略
* 早期诊断；
* 早期应用DMARDs，必要时联合应用；
* 医师熟悉本病的治疗方案；
* 宣传教育，争取病人的依从性；
* 有待更新、更有效的抗风湿药涌现。
非甾体抗炎药分类(NSAID)
根据抑制环氧化酶(COX)而分
* 非选择性非甾药，同时抑制COX-1和COX-2
* 选择性非甾药，优势抑制COX-2
(美洛昔康 塞莱昔布 罗非昔布)
* 优势抑制COX-1(阿司匹林)
人体肾脏中COX-1和 COX-2的表达
肾脏安全性总结
* 昔布类药物与传统NSAID 对肾脏有相似作用
==> 轻度水钠潴留
==> 对电解质无具有临床意义的影响
==> 对肾功能损害和心功能衰竭患者应慎用
* 其它
==> 不引起急性肾功能衰竭
==> 不引起间质性肾炎
==> 不引起有临床意义的蛋白尿
VIGOR STUDY
Mortality and Cardiovascular Events
Effects of NSAIDs on
Thromboxane and Prostacyclin
NSAIDs on Platelet Aggregation
免疫抑制剂的临床应用
* 弥漫性结缔组织病
甲强龙、CYC、AZA、CyS、MMF、LEF、雷公藤
* 炎症性关节病
MTX、LEF、SSZ、HCQ、金制剂、雷公藤、白芍总甙、青藤碱、TNFa阻滞剂、IL-1Ra
免疫抑制剂的主要作用
一、 抑制活化淋巴细胞的合成及增殖
LEF A771726 × 二氢乳清酸脱氢酶 × 嘧啶核苷酸
酪酸激酶 × NF-?B
MTX × 二氢叶酸还原酶 × 嘌呤核苷酸
× 胸腺嘧啶合成酶 × 嘧啶核苷酸
MMF 霉酚酸脂 × 磷酸次黄嘌呤核苷酸 × 鸟嘌呤核苷
AZA × 腺核苷及鸟嘌呤核苷酸
CYC 交联DNA × DNA合成
免疫抑制剂/DMARD/SAARD的特点
* 延缓疾病的病情进展
* 起效时间在6周以后，疗程至少3月
* 低度免疫炎症反应持续
* 停药复发
* 多有不良反应
甲氨蝶呤(MTX)在CTD中的地位
* 治疗RA的首选DMARD
* 其他CTD的常用免疫抑制剂
* 通过抑制嘌呤核苷酸合而抑制淋巴细胞合成
* 每周7.5mg~20mg的耐受性好
LEF/SSZ治疗RA的ACR改善率
0~12月0~24月
LEF77%82%
SSZ73%60%
Scand J Rheum 2001,30(3):135~42
LEF/SSZ治疗RA的X线改善率
0~6月 0~24月
LEF PL SSZ LEF SSZ PL
n 91 60 77 28 27 10
%变差 29 47 21 39 37 60
%不变 68 50 75 4 7 10
%改善 3 3 4 57 63 40
变差 Larseu score>0 不变＝0 改善<0
Scand J Rheum 2001,30(3):135~42
LEF和MTX治疗RA的疗效(一年)
LEFMTX对症组
n=182 n=182 n=118
20%ACR
有效率52%46%26%
LEF V.S. 对症组 p?0.0001
MTX V.S. 对症组 p?0.0001
LEF V.S. MTX p=0.2054
Weaver A et al: Symposium at EULA' 98
莱氟米特的不良反应
* ?10%腹泻、感染、恶心、头痛、皮疹、肝酶?、消化不良
* <10>5% 脱发、高血压、虚脱、背痛、腹痛、口腔溃疡
* 极少见 全血性减少 (15/76000) 严重皮疹 (9/76000) ......
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