肿瘤的遗传学.ppt
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参见附件(2063kb)。
肿瘤的遗传学
? 关键词
? 细胞周期
? 癌基因(oncogene)
病毒癌基因 V-oncogene
细胞癌基因 C-oncogene
? 抑癌基因(antioncogene，tumor suppressor genes)
? 肿瘤转移抑制基因(metastasis suppressor gene)
? 肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因组的变异有关。但是，与基因组有关的疾病并不一定都是遗传的。肿瘤有遗传性的，也有非遗传性的(散发性的)。
人类肿瘤多是散发性的，与生存环境有重要的相关作用。
一.肿瘤的生物学特征与流行病学
细胞类型 核型 生长 接触抑制 锚定
正常细胞 小 可控 + +
癌 细 胞 大 失控 - -
肿瘤细胞具有永生性，侵袭性，扩散性。
人群肿瘤分布比较
中国： 肺癌 胃癌 食道癌 肠癌 肝癌
美国： 前列腺癌 乳腺癌 肺癌 肠癌 淋巴癌
华南地区：鼻咽癌
河南林县：食道癌
江苏启东： 肝癌
Estimated number of new cases and deaths from specific types of cancer in the United States in 1997.
肿瘤细胞的起源
? 单克隆起源(monoclonal theory)
一个肿瘤的细胞群体源于一个转化单细胞
的不断增殖而成。而这个单细胞是具有分化
和增殖的干细胞(stem-cell)。
对细胞群的遗传标记分析，具有高度一致性。
例如： 多灶性细支气管肺泡癌(BAC)，原发灶，卫星灶，转移灶中的不同区域的癌细胞k-ras具有相同的突变。
多克隆起源(polyclonal theory)
? 肿瘤细胞群是由多个肿瘤克隆发展而来。
鼠肠肿瘤细胞的基因分析：
在肿瘤的不同区域取样的细胞，在APC基因和Mshz基因具有不同的缺失。
单中心发源和多中心发源
? 单中心发源(单性灶)
肿瘤源于原始的一簇细胞。从原位灶到浸润
灶，转移灶 ，复发灶都由第一代肿瘤细胞而来。
? 多中心发源(多灶性)
肿瘤源于不同区域的多簇细胞。原位灶，癌旁浸润灶，对称器官，系统器官肿瘤细胞有不同程度的异型型。
? 分子生物学实验支持单中心起源。
遗传性肿瘤特征
类型 关系 位置 位点 时期
遗传性 有家族性 双侧 多发 早
散发性 无家族性 单侧 单发 迟
肿瘤家族集聚
? 癌家族：具有较多成员发生肿瘤的家族。
G家族 1895年-1976年842名成员中95名患癌。
特征： 发病率高；发病高峰40-50岁；男女比例相等；男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌。
垂直传递，72%患者双亲之一患癌。
符合常染色体显性遗传方式。
? 家族性癌：在一个家族内多个成员出现的同一种癌。
例如：结肠癌，12-15%有家族史。
特征：患者一级亲属发病风险比一般高3倍。若发病年龄早和双侧性肿瘤，发病风险高30倍。
常见的遗传性肿瘤
? 视网膜母细胞瘤
发病率1/2-3万出生儿。遗传性占35-45%。
发病时期早，10-14个月发病。双侧患者后代50%发病，单侧患者后代5%发病。
Rb基因定位于13q14。
? 神经母细胞瘤
发病率1/10000,源于神经嵴，原位常见有肾上腺髓质神经母细胞结节。
常见的非遗传性癌
白血病
? 急性非淋巴白血病(ANLL)
急性粒细胞白血病(AML,未分化细胞>90%)
急性早幼粒细胞白血病(APL)
急性粒-单核细胞白血病(AMMoL)
急性单核细胞白血病(AMoL)
? 急性淋巴白血病(ALL)-一型，二型，三型
急性T细胞白血病
急性B细胞白血病
? 慢性粒细胞白血病
? 慢性淋巴细胞白血病
? 慢性单核细胞白血病
粒细胞分化过程
原粒? 早幼粒?中幼粒?晚幼粒?带状核?分叶核
细胞体积 由大变小
嗜碱性 +++ + - - - -
染色颗粒 - - +++ ++ ++ ++
核形 圆 圆 卵圆 凹 带状 分叶
核仁 +++ ++ - - - -
分裂能力 + + + - - -
肿瘤易感基因
在相同环境下发生肿瘤可能性比一般基因组具有更多机会的基因。
肺癌易感基因CYP 1A1酶在肺中表达，参与烟草中多环芳烃类物质代谢。该基因具有Msp I 多态， m2m2 基因型具有肺癌易感性。
染色体畸变的原因
? 理化因素的损伤。
? 修复机制下降。
着色性干皮病-恶性皮肤肿瘤
UV照射，DNA形成T T二聚体，光复活酶失活，不能打开二聚体。
重组修复缺失。
二.肿瘤的遗传机制
? 癌基因的异常表达
癌基因突变
癌基因低甲基化
癌基因扩增
染色体易位(基因重排，融合基因)
? 抑癌基因失活
抑癌基因缺失
抑癌基因高甲基化
癌基因
能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因
? 细胞内的原癌基因高度保留，从酵母到人都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分化有关，并受到精细和严格的控制。
? 原癌基因具有的生物学功能：
生长因子；生长因子受体；参与信号传导的蛋白激酶；核内蛋白等 ......
肿瘤的遗传学
? 关键词
? 细胞周期
? 癌基因(oncogene)
病毒癌基因 V-oncogene
细胞癌基因 C-oncogene
? 抑癌基因(antioncogene，tumor suppressor genes)
? 肿瘤转移抑制基因(metastasis suppressor gene)
? 肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因组的变异有关。但是，与基因组有关的疾病并不一定都是遗传的。肿瘤有遗传性的，也有非遗传性的(散发性的)。
人类肿瘤多是散发性的，与生存环境有重要的相关作用。
一.肿瘤的生物学特征与流行病学
细胞类型 核型 生长 接触抑制 锚定
正常细胞 小 可控 + +
癌 细 胞 大 失控 - -
肿瘤细胞具有永生性，侵袭性，扩散性。
人群肿瘤分布比较
中国： 肺癌 胃癌 食道癌 肠癌 肝癌
美国： 前列腺癌 乳腺癌 肺癌 肠癌 淋巴癌
华南地区：鼻咽癌
河南林县：食道癌
江苏启东： 肝癌
Estimated number of new cases and deaths from specific types of cancer in the United States in 1997.
肿瘤细胞的起源
? 单克隆起源(monoclonal theory)
一个肿瘤的细胞群体源于一个转化单细胞
的不断增殖而成。而这个单细胞是具有分化
和增殖的干细胞(stem-cell)。
对细胞群的遗传标记分析，具有高度一致性。
例如： 多灶性细支气管肺泡癌(BAC)，原发灶，卫星灶，转移灶中的不同区域的癌细胞k-ras具有相同的突变。
多克隆起源(polyclonal theory)
? 肿瘤细胞群是由多个肿瘤克隆发展而来。
鼠肠肿瘤细胞的基因分析：
在肿瘤的不同区域取样的细胞，在APC基因和Mshz基因具有不同的缺失。
单中心发源和多中心发源
? 单中心发源(单性灶)
肿瘤源于原始的一簇细胞。从原位灶到浸润
灶，转移灶 ，复发灶都由第一代肿瘤细胞而来。
? 多中心发源(多灶性)
肿瘤源于不同区域的多簇细胞。原位灶，癌旁浸润灶，对称器官，系统器官肿瘤细胞有不同程度的异型型。
? 分子生物学实验支持单中心起源。
遗传性肿瘤特征
类型 关系 位置 位点 时期
遗传性 有家族性 双侧 多发 早
散发性 无家族性 单侧 单发 迟
肿瘤家族集聚
? 癌家族：具有较多成员发生肿瘤的家族。
G家族 1895年-1976年842名成员中95名患癌。
特征： 发病率高；发病高峰40-50岁；男女比例相等；男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌。
垂直传递，72%患者双亲之一患癌。
符合常染色体显性遗传方式。
? 家族性癌：在一个家族内多个成员出现的同一种癌。
例如：结肠癌，12-15%有家族史。
特征：患者一级亲属发病风险比一般高3倍。若发病年龄早和双侧性肿瘤，发病风险高30倍。
常见的遗传性肿瘤
? 视网膜母细胞瘤
发病率1/2-3万出生儿。遗传性占35-45%。
发病时期早，10-14个月发病。双侧患者后代50%发病，单侧患者后代5%发病。
Rb基因定位于13q14。
? 神经母细胞瘤
发病率1/10000,源于神经嵴，原位常见有肾上腺髓质神经母细胞结节。
常见的非遗传性癌
白血病
? 急性非淋巴白血病(ANLL)
急性粒细胞白血病(AML,未分化细胞>90%)
急性早幼粒细胞白血病(APL)
急性粒-单核细胞白血病(AMMoL)
急性单核细胞白血病(AMoL)
? 急性淋巴白血病(ALL)-一型，二型，三型
急性T细胞白血病
急性B细胞白血病
? 慢性粒细胞白血病
? 慢性淋巴细胞白血病
? 慢性单核细胞白血病
粒细胞分化过程
原粒? 早幼粒?中幼粒?晚幼粒?带状核?分叶核
细胞体积 由大变小
嗜碱性 +++ + - - - -
染色颗粒 - - +++ ++ ++ ++
核形 圆 圆 卵圆 凹 带状 分叶
核仁 +++ ++ - - - -
分裂能力 + + + - - -
肿瘤易感基因
在相同环境下发生肿瘤可能性比一般基因组具有更多机会的基因。
肺癌易感基因CYP 1A1酶在肺中表达，参与烟草中多环芳烃类物质代谢。该基因具有Msp I 多态， m2m2 基因型具有肺癌易感性。
染色体畸变的原因
? 理化因素的损伤。
? 修复机制下降。
着色性干皮病-恶性皮肤肿瘤
UV照射，DNA形成T T二聚体，光复活酶失活，不能打开二聚体。
重组修复缺失。
二.肿瘤的遗传机制
? 癌基因的异常表达
癌基因突变
癌基因低甲基化
癌基因扩增
染色体易位(基因重排，融合基因)
? 抑癌基因失活
抑癌基因缺失
抑癌基因高甲基化
癌基因
能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因
? 细胞内的原癌基因高度保留，从酵母到人都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分化有关，并受到精细和严格的控制。
? 原癌基因具有的生物学功能：
生长因子；生长因子受体；参与信号传导的蛋白激酶；核内蛋白等 ......
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