parkinson3-多巴胺激动剂.ppt
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参见附件(138KB)。
2.多巴胺激动剂
* 多巴胺激动剂-能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为 LD的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。
* 目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂
国际上常用的多巴胺激动剂
激动剂优点
* 直接作用于受体
* 循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。
* 上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激
* 不进行氧化代谢，不产生自由基
溴隐亭
* 第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生物
* 作用于D2受体，对D1受体也有微弱作用
* 临床研究显示，作为LD辅助用药可以改善晚期PD患者运动功能障碍，减少异动症和运动波动。
溴隐亭
* 另一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个月内疗效与LD相当，此后疗效低于LD
培高利特
* D1和D2受体激动剂
* 临床研究显示，单药治疗可以明显改善临床症状
培高利特
可以减少并发症的发生。
一项研究显示，运动并发症发生率：
培高利特组治疗一年后为6.1%，3年后为16.3%
LD组治疗一年后为18.5%，3年后为32.9%
培高利特可以降低异动症发生率
治疗3年后异动症发生率
* 培高利特组8.2%
* LD组26%
Ropinirole
* 非麦角类D2和D3受体激动剂
* 临床研究显示，疗效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中疗效与LD相当
* 50%的对Ropinirole单药治疗有满意疗效的PD患者疗效可持续3年以上，30%可持续5年以上
Ropinirole
* Ropinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率(20%)明显低于LD(45%)起始治疗者。
* 单用Ropinirole者异动症的发生率(5%)明显低于单用LD组(36%)
Pramipexole
* 非麦角类D2和D3受体激素
* 一项对比研究(2年，双盲随机)
Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d
48%加用开放性LD剂量264mg/d
LD组 平均剂量509mg/d
(36%加用开放性LD)
* 试验终点时运动波动发生率
Pramipexole组 28%
LD组 51%
* 试验终点时异动症发生率
Pramipexole组 10%
LD组 31%
DR激动剂减少并发症的机制
长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激
* 长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率
* 间歇给予短效激动剂如quinpirole或CY208能迅速引起异动症与LD类似
* 短效激动剂持续给药时运动并发症减少
DR激动剂保护作用机制
* PET研究： 88例早期PD患者分为培高利特组和LD组
检查时间：基线，一年，3年。
结果显示：治疗3年后FDOPA的摄
取率下降了：壳核15%，尾状核
11%。两组无明显差别，提示培高利特与LD相比并无特殊的
保护作用。
DR激动剂的神经保护作用
实验室证据
* 与LD相比，溴隐亭和Ropinirole明显降低MPTP处理的猴模型异动症
的发生率和严重程度。
* 激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用
* Ropinirole能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率
DR激动剂保护作用机理-假说
* 减少了LD用量，使LD介导的氧化代谢产物减少到最小程度
* 刺激D2自身受体，减少了多巴胺合成和代谢
* 抗毒性作用和自由基清除作用
* 提供了受体介导的抗凋亡作用
* 恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性
DR激动剂的副作用
* 近期副作用----与LD相似
恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。
近期副作用的处理
* 胃肠道----吗丁啉
* 直立性低血压----米多君，缓慢改变体位
* 精神症状----抗精神病药
DR激动剂罕见的副作用
红斑性肢痛症，肺和腹膜后
纤维化，雷诺样现象，主要
见于麦角类激动剂
DR激动剂的副作用-睡眠发作
* 近来在pramioexole和ropinirole治疗的PD病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发作。
睡眠发作的机制
* 尚不清楚，可能为PD患者睡
眠障碍的一部分，与老龄、
药物的镇静作用等有关。
DR激动剂用药方法
* 多数医生选择从小剂量开始
逐渐确定到适宜剂量，以避
免各种近期副作用。
多巴胺激动剂的优缺点(1)
优点
* 单剂治疗或辅助LD治疗均有抗PD疗效
* 减少了LD相关的运动并发症的发生率
* 不产生氧化代谢产物
* 减少LD用量或不用LD
* 可能的神经保护作用
多巴胺激动剂的优缺点(2)
缺点
* 神经精神副作用(幻觉和精神失常)
* 激动剂特有的副作用--红斑性肢痛症等
* 镇静作用
* 不能完全防止LD相关的运动并发症
* 不能改善PD的所有症状如：冻结、平衡障碍、植物神经障碍、痴呆。
* 不能阻止疾病进展
COMT-I的特点和药动学
* COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。
减少左旋多巴在外周的代谢
减少左旋多巴在外周的代谢(续)
临床研究-运动并发症患者中
* 加用托卡朋"开"的时间增加了15-25%，"关"的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了1.5小时。
* 减少了LD用量约16%
* 临床研究-稳定的病人中，加用托卡朋治疗，降低了ADL和运动障碍积分，减少了LD用量。
* 问题：是否在起始使用LD时就加用COMTI以获得平稳的血浆浓度，降低发生运动并发症的可能性？
可能性存在
* 在早期PD病人及PD猴模型中，短效的激动剂比长效激动剂更早出现异动症，提示脉冲样刺激可能缩短从治疗到出现运动并发症的时间
使用方法
* 恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均为200mg，每天不应超过8片
COMTI的副作用
* 与LD相似，可能出现恶心、呕吐、低血压、精神症状
* 异动症，主要出现于用药后的第一和第二天，降低LD用量约15-30%后异动症可被控制，不应减少COMTI的用量
* 腹泻与便秘
* 尿色改变-药品的代谢产物所致
* 托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升
COMTI的优缺点(1)
* 优点
不需滴定，易于服用
减少"关"期，增加"开"期
在对LD有效病人中改善了运动和
ADL积分
如在起始服用LD时就加用COMTI
可能降低发生运动并发症的危险
COMTI的优缺点(2)
* 缺点
多巴胺副作用，特别是异动症
尿色改变
托卡朋引起爆发性腹泻
托卡朋与肝毒性有关
2.多巴胺激动剂
* 多巴胺激动剂-能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为 LD的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。
* 目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂
国际上常用的多巴胺激动剂
激动剂优点
* 直接作用于受体
* 循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。
* 上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激
* 不进行氧化代谢，不产生自由基
溴隐亭
* 第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生物
* 作用于D2受体，对D1受体也有微弱作用
* 临床研究显示，作为LD辅助用药可以改善晚期PD患者运动功能障碍，减少异动症和运动波动。
溴隐亭
* 另一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个月内疗效与LD相当，此后疗效低于LD
培高利特
* D1和D2受体激动剂
* 临床研究显示，单药治疗可以明显改善临床症状
培高利特
可以减少并发症的发生。
一项研究显示，运动并发症发生率：
培高利特组治疗一年后为6.1%，3年后为16.3%
LD组治疗一年后为18.5%，3年后为32.9%
培高利特可以降低异动症发生率
治疗3年后异动症发生率
* 培高利特组8.2%
* LD组26%
Ropinirole
* 非麦角类D2和D3受体激动剂
* 临床研究显示，疗效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中疗效与LD相当
* 50%的对Ropinirole单药治疗有满意疗效的PD患者疗效可持续3年以上，30%可持续5年以上
Ropinirole
* Ropinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率(20%)明显低于LD(45%)起始治疗者。
* 单用Ropinirole者异动症的发生率(5%)明显低于单用LD组(36%)
Pramipexole
* 非麦角类D2和D3受体激素
* 一项对比研究(2年，双盲随机)
Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d
48%加用开放性LD剂量264mg/d
LD组 平均剂量509mg/d
(36%加用开放性LD)
* 试验终点时运动波动发生率
Pramipexole组 28%
LD组 51%
* 试验终点时异动症发生率
Pramipexole组 10%
LD组 31%
DR激动剂减少并发症的机制
长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激
* 长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率
* 间歇给予短效激动剂如quinpirole或CY208能迅速引起异动症与LD类似
* 短效激动剂持续给药时运动并发症减少
DR激动剂保护作用机制
* PET研究： 88例早期PD患者分为培高利特组和LD组
检查时间：基线，一年，3年。
结果显示：治疗3年后FDOPA的摄
取率下降了：壳核15%，尾状核
11%。两组无明显差别，提示培高利特与LD相比并无特殊的
保护作用。
DR激动剂的神经保护作用
实验室证据
* 与LD相比，溴隐亭和Ropinirole明显降低MPTP处理的猴模型异动症
的发生率和严重程度。
* 激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用
* Ropinirole能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率
DR激动剂保护作用机理-假说
* 减少了LD用量，使LD介导的氧化代谢产物减少到最小程度
* 刺激D2自身受体，减少了多巴胺合成和代谢
* 抗毒性作用和自由基清除作用
* 提供了受体介导的抗凋亡作用
* 恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性
DR激动剂的副作用
* 近期副作用----与LD相似
恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。
近期副作用的处理
* 胃肠道----吗丁啉
* 直立性低血压----米多君，缓慢改变体位
* 精神症状----抗精神病药
DR激动剂罕见的副作用
红斑性肢痛症，肺和腹膜后
纤维化，雷诺样现象，主要
见于麦角类激动剂
DR激动剂的副作用-睡眠发作
* 近来在pramioexole和ropinirole治疗的PD病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发作。
睡眠发作的机制
* 尚不清楚，可能为PD患者睡
眠障碍的一部分，与老龄、
药物的镇静作用等有关。
DR激动剂用药方法
* 多数医生选择从小剂量开始
逐渐确定到适宜剂量，以避
免各种近期副作用。
多巴胺激动剂的优缺点(1)
优点
* 单剂治疗或辅助LD治疗均有抗PD疗效
* 减少了LD相关的运动并发症的发生率
* 不产生氧化代谢产物
* 减少LD用量或不用LD
* 可能的神经保护作用
多巴胺激动剂的优缺点(2)
缺点
* 神经精神副作用(幻觉和精神失常)
* 激动剂特有的副作用--红斑性肢痛症等
* 镇静作用
* 不能完全防止LD相关的运动并发症
* 不能改善PD的所有症状如：冻结、平衡障碍、植物神经障碍、痴呆。
* 不能阻止疾病进展
COMT-I的特点和药动学
* COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。
减少左旋多巴在外周的代谢
减少左旋多巴在外周的代谢(续)
临床研究-运动并发症患者中
* 加用托卡朋"开"的时间增加了15-25%，"关"的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了1.5小时。
* 减少了LD用量约16%
* 临床研究-稳定的病人中，加用托卡朋治疗，降低了ADL和运动障碍积分，减少了LD用量。
* 问题：是否在起始使用LD时就加用COMTI以获得平稳的血浆浓度，降低发生运动并发症的可能性？
可能性存在
* 在早期PD病人及PD猴模型中，短效的激动剂比长效激动剂更早出现异动症，提示脉冲样刺激可能缩短从治疗到出现运动并发症的时间
使用方法
* 恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均为200mg，每天不应超过8片
COMTI的副作用
* 与LD相似，可能出现恶心、呕吐、低血压、精神症状
* 异动症，主要出现于用药后的第一和第二天，降低LD用量约15-30%后异动症可被控制，不应减少COMTI的用量
* 腹泻与便秘
* 尿色改变-药品的代谢产物所致
* 托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升
COMTI的优缺点(1)
* 优点
不需滴定，易于服用
减少"关"期，增加"开"期
在对LD有效病人中改善了运动和
ADL积分
如在起始服用LD时就加用COMTI
可能降低发生运动并发症的危险
COMTI的优缺点(2)
* 缺点
多巴胺副作用，特别是异动症
尿色改变
托卡朋引起爆发性腹泻
托卡朋与肝毒性有关
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