NAFLD的诊断与治疗.ppt
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参见附件(338KB)。
NAFLD----医学领域的新挑战
> NALFD为发达国家和富裕地区慢性肝病和转氨酶异常的首要病因，患病率17-35%。
> NASH为肝硬化的前期病变，可导致肝癌、肝衰和移植肝复发，而单纯性脂肪肝预后良好？？？NAFLD 10-50%？→NASH 15-25%→肝硬化30-40% →肝病残疾和死亡。
> 单纯性肝脂肪变可促进其他肝病的发生和发展；导致移植肝无功能；影响胆汁生成和胆囊动力，增加胆石形成倾向。
> 单纯性脂肪肝通过成脂性改变、加剧胰岛素抵抗，促进2型糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。
> NAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁，50岁以上者缩短10岁。
高危人群
? 体重超重/内脏肥胖：成人57.5%～74% ，儿童22.5%～52.8%
? 体重变化：下降(>5kg/月)或增加(>2kg/6月)
? 糖尿病：NIDDM40%、IDDM4.5%
? 高脂血症：20% ～ 92%为高TG血症
? 有T2DM和NAFLD家族史
? 慢性肝损：不明原因性转氨酶轻至中度升高( ～ 90%)或肝肿大
? 接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、激素、某些抗心律失常、抗有丝分裂类药物、钙通道阻断剂
? 多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快
影像学诊断
? 方法：B超、CT平扫，必要时加做MRI、DSA、MRS等检查。
? 优点：判断体内脂肪分布类型和脂肪肝的有无，反映肝内脂肪分布类型及其程度，提示是否存在肝硬化、肝占位、胆道病变。
? 缺点：存在假阳性和假阴性，不能区分单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎，难以检出小于33%的肝细胞脂肪变。
? 注意：需与肝硬化、弥漫性肝癌、血色病、糖原累及病、血吸虫病等慢性肝病相鉴别。
实验室诊断
? 判断脂肪肝是否合并肝损及其可能病因 GGT、MCV、AST/ALT、ASTm、dTF，HBV、HCV感染标志
? 明确NAFLD的具体病因及其伴随疾病的严重程度血糖、血脂、尿酸、血常规、铁蛋白、胰岛素抵抗指数
? 有助于区分NAFLD的类型及其严重程度 根据有无肝功能损害和血清纤维化指标改变，初步反映 NAFLD是单纯性脂肪肝还是NASH，以及是否合并肝纤维化；根据有无TB↑、PT延长、A↓，判断NAFLD肝功能代偿程度、亚急性NASH或失偿期肝硬化/肝癌？
实验室改变
? 营养过剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、 BG、TG、胰岛素、尿酸、Hb升高、胰岛素抵抗指数增加
? 营养不良：血清白蛋白、转铁蛋白、TC等下降，并常伴有营养性贫血
实验室改变
? 常见改变转氨酶正常高限或轻度增加，AST/ALT<1.3，持续异常很少波动，可伴GGT、ALP、BA、HA等升高。ICG、TB、A、PT一般正常。
? 合并症象50%血清铁蛋白增高，6%～11%转铁蛋白饱和度增加， Hb增高，但肝组织铁含量大多正常。20%可有IgA增高和ANA阳性。
是否其他肝病相关脂肪肝
? 酒精性肝病：饮酒史，AST/ALT比值、GGT、MCV，CDT
? 病毒性肝炎：血清HBeAg, HBVDNA,HCVRNA阳性
? Wilson病：血清铜蓝蛋白、铜氧化酶降低，角膜可见K-F环
? 自身免疫性肝病：抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体阳性
病毒性肝炎与脂肪肝Francesco N,et al.Hepatology2002；范建高,等.山东医药,2001
? "病毒性肝炎后"脂肪肝或亚临床型嗜肝病毒感染合并脂肪性肝炎(NASH/ASH)，实质上就是FLD
? 病毒性肝炎与脂肪性肝炎合并存在：至少仅慢性丙型肝炎的10%
? 病毒性肝炎性脂肪肝：实质就是病毒性肝炎，见于不伴有代谢综合征的HCV3a型感染的慢性丙型肝炎患者
? 难以分型或其他原因：如IBD、甲状腺功能异常
慢性HCV感染者肝细胞脂变危险因素
肝活检的优点
? 有助于判断ALT异常的原因，发现沉默性NASH；
? 准确区分单纯性脂肪肝和NASH及其严重程度；
? 发现一些其他未曾预料到的肝病，从而改变治疗方案；
? 提供最佳预后信息，活检发现的严重组织学改变可剌激患者积极纠正危险因素。
肝活检的缺点
? NAFLD目前缺乏有效治疗措施；
? 创伤性检查，需要一定检查费用；
? 不用肝活检即可明确90%以上的ALT升高者的病因；
? 可能不需肝活检就能明确NAFLD的诊断；
? 存在抽样误差和标本穿剌偏移现象。
肝活检的指征
? 通过改善IR和减少腰围后肝功能仍持续异常者；
? 存在肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压等进展性肝病的众多危险因素者；
? 存在慢性肝病症象或病人强烈要求了解疾病严重程度时。
组织病理学诊断
? 根据病变主体在肝小叶，以大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变为主要特征可考虑脂肪性肝病的诊断；
? 参照肝脂肪变、气球样变、炎症坏死和肝纤维化的有无及其程度，可作出单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化及其程度的判断。
临床类型
? 经典的NAFLD
NAFL
NASH：非活动性、慢性、亚急性
肝硬化：NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化
? NAFLD+其他肝病
在Brunt 3581例肝活检资料中，单纯性NASH占12%, 另外22%的NASH合并其他肝病，如：病毒性肝炎、药物性肝炎、ALD、PBC、血色病、α1AT缺乏症
NAFLD的诊断依据
* 有脂肪性肝病的典型病理改变；
* 有弥漫性脂肪肝的影像学改变；
* 不明原因的肝酶持续异常或肝肿大；
* 每周饮酒折含乙醇量<140g(女性<70g/wk)；
* 除外药物、毒物、感染、或其他可识别的外源性因素导致的脂肪性肝病；
* 存在"体重和腰围增加、内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压病"等危险因素。
NAFLD的诊断标准
? 凡具备第1项+第4项+第5项者，可明确NAFLD诊断，根据肝活检区分NAFL和NASH，结合临床诊断肝硬化。
? 具备第2项和/或第3项+第4项+第5项者为NAFLD可能。
? 第2项和/或第3项+第6项可考虑NAFLD诊断，经相关处理后第2项、第3项指标改善者可确诊NAFLD。
? 转氨酶异常、代谢综合征以及包括众多指标的FibroMax(Steatotest, Nashtest, Fibrotest)在NAFLD分型中的应用价值待探讨。
代谢综合征的3大诊断标准
Clinical clues to the diagnosis of NAFLD
A: clues to fatty liver
? Liver histology resembled ALD
? Hepatic imaging suggestive of fatty infiltration
? Unexplained abnormal liver biochemistry
?'rubbery' hepatomegaly
? Non-specific symptoms (fatigue, abdominal discomfort)
B: suggestive ofmetabolic liver diseases
? Obesity, particularly central obesity
? Recent weight gain and expanding waistline
? Change of lifestyles (unemployment, retirement, disability, antidepressants)
? Type 2 diabetes or impaired glucose tolerance
? Hypertriglyceridemia and/or low HDL-C
? Other features of the metabolic syndrome or its complication
? Other liver diseases and the presence of 'metabolic' risk factors
? Non-replicative forms of viral hepatitis B or C
? Family history of type 2 diabetes, NAFLD, vascular disorders
CONCLUSIONS
? The increasing prevalence of obesity and related metabolic disorders puts a very large population at risk of developing NAFLD in Asia-Pacific.
? In the appropriate metabolic setting, a primary diagnosis ofNAFLD can be made with ease on the basis of a history, PE, liver biochemistry and imaging.
? Although diabetes and the MtS are associated with NASH and advanced fibrosis, liver biopsy is currently the only available method to distinguish simple steatosis from steatohepatitis.
? NAFLD likely represents the hepatic manifestation of the MtS, assessment for other features of the syndrome and related vascular events is mandatory and helpful as a basis for practical management of NAFLD.
治疗目标
鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此，? 首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件；
? 次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；
? 附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。
治疗前评估
? 是否存在相关危险因素，能否证实NAFLD诊断，是否同时合并其他肝病；
? 单纯性脂肪肝抑或NASH？ 肝脏脂肪变以及炎症和纤维化的程度；
? 代谢综合征累及的其他器官的病变状态；
? 其他，包括家族史、环境因素、生活方式改变、服药史、医患之间配合等方面进行全面评估。
代谢及肝生化功能指标监测
? 代谢监测指标
* 血糖(空腹，餐后2h),HgbA1C，胰岛素，血压，BMI，腰围，腰/臀
* 血脂谱(FFA，TC，HDL-C,LDL-C,TG)，微量白蛋白尿，血肌酐，CRP
? 氧应激标志物的检测？？？
* GSH,GSH/GSSH,GST,SOD,亚硝基琉醇(S-NO)，MDA,LPO
? AGA建议的血清肝功能生化试验
* ALT,AST,GGT,胆红素，ALP,PT,白蛋白，胆汁酸，5-核苷酶，LDH
治疗措施
? 健康宣教提高对疾病的认识，改变不良的生活方式。
? 控制体重/减少腰围、降低血糖和血压、调整血脂。
? 减少或避免"二次打击"，保肝药物防治脂肪性肝炎。
? NASH相关终末期肝病可行肝移植，但仍需加强代谢紊乱的控制。
纠正潜在的危险因素
? 控制体重、减少腰围；
? 改善胰岛素抵抗，降低血糖；
? 调整血脂紊乱；
? 降低血压 血管紧张素2受体拮抗剂氯沙坦；
? 改善血粘度，降低尿酸？
? 抗炎(PTX)、抗血小板(玻立维、阿斯匹林)？......（后略) ......
NAFLD----医学领域的新挑战
> NALFD为发达国家和富裕地区慢性肝病和转氨酶异常的首要病因，患病率17-35%。
> NASH为肝硬化的前期病变，可导致肝癌、肝衰和移植肝复发，而单纯性脂肪肝预后良好？？？NAFLD 10-50%？→NASH 15-25%→肝硬化30-40% →肝病残疾和死亡。
> 单纯性肝脂肪变可促进其他肝病的发生和发展；导致移植肝无功能；影响胆汁生成和胆囊动力，增加胆石形成倾向。
> 单纯性脂肪肝通过成脂性改变、加剧胰岛素抵抗，促进2型糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。
> NAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁，50岁以上者缩短10岁。
高危人群
? 体重超重/内脏肥胖：成人57.5%～74% ，儿童22.5%～52.8%
? 体重变化：下降(>5kg/月)或增加(>2kg/6月)
? 糖尿病：NIDDM40%、IDDM4.5%
? 高脂血症：20% ～ 92%为高TG血症
? 有T2DM和NAFLD家族史
? 慢性肝损：不明原因性转氨酶轻至中度升高( ～ 90%)或肝肿大
? 接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、激素、某些抗心律失常、抗有丝分裂类药物、钙通道阻断剂
? 多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快
影像学诊断
? 方法：B超、CT平扫，必要时加做MRI、DSA、MRS等检查。
? 优点：判断体内脂肪分布类型和脂肪肝的有无，反映肝内脂肪分布类型及其程度，提示是否存在肝硬化、肝占位、胆道病变。
? 缺点：存在假阳性和假阴性，不能区分单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎，难以检出小于33%的肝细胞脂肪变。
? 注意：需与肝硬化、弥漫性肝癌、血色病、糖原累及病、血吸虫病等慢性肝病相鉴别。
实验室诊断
? 判断脂肪肝是否合并肝损及其可能病因 GGT、MCV、AST/ALT、ASTm、dTF，HBV、HCV感染标志
? 明确NAFLD的具体病因及其伴随疾病的严重程度血糖、血脂、尿酸、血常规、铁蛋白、胰岛素抵抗指数
? 有助于区分NAFLD的类型及其严重程度 根据有无肝功能损害和血清纤维化指标改变，初步反映 NAFLD是单纯性脂肪肝还是NASH，以及是否合并肝纤维化；根据有无TB↑、PT延长、A↓，判断NAFLD肝功能代偿程度、亚急性NASH或失偿期肝硬化/肝癌？
实验室改变
? 营养过剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、 BG、TG、胰岛素、尿酸、Hb升高、胰岛素抵抗指数增加
? 营养不良：血清白蛋白、转铁蛋白、TC等下降，并常伴有营养性贫血
实验室改变
? 常见改变转氨酶正常高限或轻度增加，AST/ALT<1.3，持续异常很少波动，可伴GGT、ALP、BA、HA等升高。ICG、TB、A、PT一般正常。
? 合并症象50%血清铁蛋白增高，6%～11%转铁蛋白饱和度增加， Hb增高，但肝组织铁含量大多正常。20%可有IgA增高和ANA阳性。
是否其他肝病相关脂肪肝
? 酒精性肝病：饮酒史，AST/ALT比值、GGT、MCV，CDT
? 病毒性肝炎：血清HBeAg, HBVDNA,HCVRNA阳性
? Wilson病：血清铜蓝蛋白、铜氧化酶降低，角膜可见K-F环
? 自身免疫性肝病：抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体阳性
病毒性肝炎与脂肪肝Francesco N,et al.Hepatology2002；范建高,等.山东医药,2001
? "病毒性肝炎后"脂肪肝或亚临床型嗜肝病毒感染合并脂肪性肝炎(NASH/ASH)，实质上就是FLD
? 病毒性肝炎与脂肪性肝炎合并存在：至少仅慢性丙型肝炎的10%
? 病毒性肝炎性脂肪肝：实质就是病毒性肝炎，见于不伴有代谢综合征的HCV3a型感染的慢性丙型肝炎患者
? 难以分型或其他原因：如IBD、甲状腺功能异常
慢性HCV感染者肝细胞脂变危险因素
肝活检的优点
? 有助于判断ALT异常的原因，发现沉默性NASH；
? 准确区分单纯性脂肪肝和NASH及其严重程度；
? 发现一些其他未曾预料到的肝病，从而改变治疗方案；
? 提供最佳预后信息，活检发现的严重组织学改变可剌激患者积极纠正危险因素。
肝活检的缺点
? NAFLD目前缺乏有效治疗措施；
? 创伤性检查，需要一定检查费用；
? 不用肝活检即可明确90%以上的ALT升高者的病因；
? 可能不需肝活检就能明确NAFLD的诊断；
? 存在抽样误差和标本穿剌偏移现象。
肝活检的指征
? 通过改善IR和减少腰围后肝功能仍持续异常者；
? 存在肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压等进展性肝病的众多危险因素者；
? 存在慢性肝病症象或病人强烈要求了解疾病严重程度时。
组织病理学诊断
? 根据病变主体在肝小叶，以大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变为主要特征可考虑脂肪性肝病的诊断；
? 参照肝脂肪变、气球样变、炎症坏死和肝纤维化的有无及其程度，可作出单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化及其程度的判断。
临床类型
? 经典的NAFLD
NAFL
NASH：非活动性、慢性、亚急性
肝硬化：NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化
? NAFLD+其他肝病
在Brunt 3581例肝活检资料中，单纯性NASH占12%, 另外22%的NASH合并其他肝病，如：病毒性肝炎、药物性肝炎、ALD、PBC、血色病、α1AT缺乏症
NAFLD的诊断依据
* 有脂肪性肝病的典型病理改变；
* 有弥漫性脂肪肝的影像学改变；
* 不明原因的肝酶持续异常或肝肿大；
* 每周饮酒折含乙醇量<140g(女性<70g/wk)；
* 除外药物、毒物、感染、或其他可识别的外源性因素导致的脂肪性肝病；
* 存在"体重和腰围增加、内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压病"等危险因素。
NAFLD的诊断标准
? 凡具备第1项+第4项+第5项者，可明确NAFLD诊断，根据肝活检区分NAFL和NASH，结合临床诊断肝硬化。
? 具备第2项和/或第3项+第4项+第5项者为NAFLD可能。
? 第2项和/或第3项+第6项可考虑NAFLD诊断，经相关处理后第2项、第3项指标改善者可确诊NAFLD。
? 转氨酶异常、代谢综合征以及包括众多指标的FibroMax(Steatotest, Nashtest, Fibrotest)在NAFLD分型中的应用价值待探讨。
代谢综合征的3大诊断标准
Clinical clues to the diagnosis of NAFLD
A: clues to fatty liver
? Liver histology resembled ALD
? Hepatic imaging suggestive of fatty infiltration
? Unexplained abnormal liver biochemistry
?'rubbery' hepatomegaly
? Non-specific symptoms (fatigue, abdominal discomfort)
B: suggestive ofmetabolic liver diseases
? Obesity, particularly central obesity
? Recent weight gain and expanding waistline
? Change of lifestyles (unemployment, retirement, disability, antidepressants)
? Type 2 diabetes or impaired glucose tolerance
? Hypertriglyceridemia and/or low HDL-C
? Other features of the metabolic syndrome or its complication
? Other liver diseases and the presence of 'metabolic' risk factors
? Non-replicative forms of viral hepatitis B or C
? Family history of type 2 diabetes, NAFLD, vascular disorders
CONCLUSIONS
? The increasing prevalence of obesity and related metabolic disorders puts a very large population at risk of developing NAFLD in Asia-Pacific.
? In the appropriate metabolic setting, a primary diagnosis ofNAFLD can be made with ease on the basis of a history, PE, liver biochemistry and imaging.
? Although diabetes and the MtS are associated with NASH and advanced fibrosis, liver biopsy is currently the only available method to distinguish simple steatosis from steatohepatitis.
? NAFLD likely represents the hepatic manifestation of the MtS, assessment for other features of the syndrome and related vascular events is mandatory and helpful as a basis for practical management of NAFLD.
治疗目标
鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此，? 首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件；
? 次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；
? 附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。
治疗前评估
? 是否存在相关危险因素，能否证实NAFLD诊断，是否同时合并其他肝病；
? 单纯性脂肪肝抑或NASH？ 肝脏脂肪变以及炎症和纤维化的程度；
? 代谢综合征累及的其他器官的病变状态；
? 其他，包括家族史、环境因素、生活方式改变、服药史、医患之间配合等方面进行全面评估。
代谢及肝生化功能指标监测
? 代谢监测指标
* 血糖(空腹，餐后2h),HgbA1C，胰岛素，血压，BMI，腰围，腰/臀
* 血脂谱(FFA，TC，HDL-C,LDL-C,TG)，微量白蛋白尿，血肌酐，CRP
? 氧应激标志物的检测？？？
* GSH,GSH/GSSH,GST,SOD,亚硝基琉醇(S-NO)，MDA,LPO
? AGA建议的血清肝功能生化试验
* ALT,AST,GGT,胆红素，ALP,PT,白蛋白，胆汁酸，5-核苷酶，LDH
治疗措施
? 健康宣教提高对疾病的认识，改变不良的生活方式。
? 控制体重/减少腰围、降低血糖和血压、调整血脂。
? 减少或避免"二次打击"，保肝药物防治脂肪性肝炎。
? NASH相关终末期肝病可行肝移植，但仍需加强代谢紊乱的控制。
纠正潜在的危险因素
? 控制体重、减少腰围；
? 改善胰岛素抵抗，降低血糖；
? 调整血脂紊乱；
? 降低血压 血管紧张素2受体拮抗剂氯沙坦；
? 改善血粘度，降低尿酸？
? 抗炎(PTX)、抗血小板(玻立维、阿斯匹林)？......（后略) ......
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