难治性肾病 (GPN)诊疗经验.ppt
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参见附件(384KB)。
难治性肾病 (GPN)诊疗经验
上海中医药大学附属龙华医院
陈以平
2007.4
难治性肾病(GPN)的原因
> 病理类型不佳：局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾炎、肾淀粉样变等往往疗效较差
> 患者存在未控制的合并症或伴发疾病：感染、血栓
> 由于某些原因对激素等药物反应差：用药类型不当、治疗方案不当等
> 患者自身存在遗传因素而对药物反应差：家族性肾病综合征患者存在NPHS2基因突变，可造成肾小球足细胞Podocin蛋白异常
难治性肾病(GPN)的原因
因此，应对患者进行个体化分析，同时遵
守特殊治疗(激素、细胞毒类药物、免疫抑制
剂)、对症治疗(降压、降脂等) 、保护肾功
能(控制各种危险因素)的原则。此外，中药在
难治性肾病中的作用应受到重视。
难治性肾病(GPN)
免疫抑制剂应用的建议
> 新型免疫抑制剂多来源于肾移植用药，但其血药浓度以略低于肾移植后所需浓度为宜
> 应用新型免疫抑制剂时，应在较短时间内减少激素用量，维持期泼尼松剂量应在20mg/d以下，以避免严重的感染性疾病。
难治性肾病(GPN)
免疫抑制剂应用的建议
> 应根据病理类型、病理表现、血清和组织病理标记等选用免疫抑制剂种类
* MN等免疫复合物沉积为主的难治性肾病，可选用FK506，其具有抑制IL-2产生以及一定的抑制免疫复合物形成的作用
* 病理以细胞增生为主可选择CsA，其具有一定的抗增殖作用
* 有血管内皮细胞增生的疾病可试用雷帕霉素，其具有很强的抗内皮细胞增殖作用
* 以血管炎为主的可选用MMF
难治性肾病(GPN)
免疫抑制剂应用的建议
> 根据疾病所处阶段和免疫抑制剂药理特点选药
* 疾病峰期，病理表现为大量细胞增生、炎症细胞浸润、新月体选用起效迅速的药物(FK506、CsA)
* 疾病处于稳定期，可选用毒副作用小，患者顺应性好的药物(雷帕霉素、MMF )
难治性肾病(GPN)
免疫抑制剂应用的建议
> 应注意各种免疫抑制剂的副作用
* 雷帕霉素、MMF：骨髓抑制
* FK506、CsA：可引发糖尿病、具有一定的肾毒性、减药停药易反跳
难治性肾病(GPN)
免疫抑制剂应用的建议
> 一旦出现感染，应立即停药，同时采取必要的防治措施(抗菌药物、抗病毒药物)
中西医结合治疗
难治性肾病(GPN)的体会
讨论(一)
较为严重的肾脏病理分型，选择中西医
结合治疗效果要比单纯中药或西药治疗的疗
效佳，积极治疗可能会给患者带来一定的机遇。
IgA肾病 硬化型
患者 李× 男 28岁
患者于2004.1因血压升高一月住院治疗，当时Bp160/110mmHg，Scr476umol/L，24hpro:2.3g。BUS：右65×40×36mm，左72×36×39mm，皮质回声增强，内部结果紊乱。1月28日行肾活检。
肾脏病理
光镜：20个肾小球，15个硬化，其余小球有1个纤维性新月体，系膜细胞不同程度增生伴基质增多，较多小管有蛋白管型，部分近端小管扩张；间质较多量炎症细胞散在分布伴片状纤维化；小动脉内膜轻度纤维化增厚。
免疫荧光：IgG(-) IgA(+) IgM(+) C1q(-) C3(+) C4(-) Fib(-)
印象：IgA肾病(硬化型)
治疗经过(一)
>外院住院期间：
甲强龙240mg×3，160mg×3静滴
结合降压治疗。
> 出院时(2.5)Scr470umol/L，24hpro：0.69g。
出院后即来本院结合中医治疗 。
治疗经过(二)
疗效趋势图
疗效趋势图
重型IgA肾病不同治法比较
讨论(二)
肾脏病的病理诊断十分重要，准确的病理诊断有助于制定相应的治疗方案，提高疗效、缩短疗程。治疗遇到困难时有必要重复肾活检。
膜性肾病
患者戴×，男性，55岁，患者2002.8.起，无明显诱因下出现双下
肢浮肿，尿多泡沫，至当地医院查尿常规：pro3+～4+，24小时尿蛋白
定量6g，血浆白蛋白15g/L,肾功能正常，高脂血症。2002.12.外院肾活
检提示：IgA肾病，轻微病变，间质纤维化。发病至今，症情反复，曾
多次在我院住院治疗，经中西医结合治疗，病情无明显好转。2004年8
月23日重复行肾穿刺病理活检示：膜性肾病，中重度慢性小管间质病
变。
治疗经过--第一阶段
2002.12.肾活检提示：
IgA肾病，轻微病变
间质纤维化
治疗经过--第一阶段
2002.11.24 泼尼松70mg QD p.o
2003.06.20 泼尼松30mg QDp.o
骁悉 0.75Bidp.o
2004.02.01 泼尼松10mg QDp.o
骁悉 0.5tidp.o
2004.06.03 甲强龙静脉冲击(160mg×3d-120mg×3d-80mg×24d
至08.18 -40mg×7d)后改口服强的松龙30mg×25d
后因患者高度浮肿，24小时尿量少于400ML,故于2004年7月22日-24日行床边CRRT，CRRT后浮肿明显改善。
注：期间均配合中药调治，并予抗凝等对症治疗
治疗经过--第二阶段
2004.8.23重复肾活检：
膜性肾病
中重度慢性小管间质病变
治疗用药--第二阶段
2004.09.01-09.17 住院 ID:181895
患者全身浮肿，纳差腹胀，面部痤疮，苔黄腻，脉濡.
强的松龙25mg qd po
黄芪30 当归15苍白术各15山药30 米仁30灵芝30白藓皮30
猪茯苓各15金缨子30蛇舌草30僵蚕15 芙蓉叶30牛蒡子30
配合活血通脉胶囊 4粒 tid 黑料豆丸 10gbid
2005.05.30-06.04住院ID:189627
患者水肿减轻，神疲乏力，腰酸腿软，苔腻滑，脉濡细.
已停服强的松龙
苍白术各12 米仁30 猪茯苓各15山药30生黄芪45 当归20
黄精15 蝉花15 金樱子30仙灵脾15巴戟15 僵蚕15
党丹参各30狗脊15 蛇舌草30
配合活血通脉胶囊 4粒 tid 黑料豆丸 10gbid
疗效趋势图
疗效趋势图
疗效趋势图
疗效趋势图
"益气活血化湿方案"治疗膜性肾病的临床疗效观察
讨论(三)
微小病变的患者给予激素治疗可以达到快速缓解的疗效，但部分患者因激素依赖而不能顺利撤减激素，导致反复发作，我们采用配合中药治疗的方案，使多数患者能顺利减完激素，达到长期缓解。国内亦有同类报道，并已获中西医结合学会成果奖。
讨论(三)
李新民等提出疏解清化、健脾利湿法为主要治法，研制了肾病合剂(黄芪10g,茯苓10g、柴胡10g、白花蛇舌草10g、益母草10g等组成)，并在临床上开展了肾病合剂配合西药、单纯西药常规治疗小儿单纯型肾病172例和难治性肾病94例的对照研究；进一步以阿霉素大鼠为动物模型，在进行药效学研究基础上，多环节，多靶点地探讨了肾病合剂的作用机理。
讨论(三)
结果表明：肾病合剂配合激素可明显提高小儿难治性肾病(激素耐药、激素依赖、频繁复发)的疗效，特别是具有减少肾病复发的显著作用；其作用机制与中药肾病合剂清除氧自由基、抑制脂质过氧化、以及调整患儿T细胞紊乱，改善细胞免疫和体液免疫等功能有关。
-- 李新民等 中西医结合治疗小儿难治性肾病及减少肾病复发的临床及实验研究
儿童激素依赖型肾病综合征
患者蔡×男9岁
患者2周岁时出现全身浮肿，诊断为肾病综合征，激素治疗有效，但激素依赖，曾先后反跳9次。6岁时在上海市儿童医院行肾活检提示微小病变，予泼尼松45mg qd，当时尿蛋白(4+)，出院后(03.3.24)来就诊服中药，治疗以益气养阴、健脾活血之中药加减，一个月后尿蛋白即转阴。
儿童激素依赖型肾病综合征
其后症情平稳，激素逐渐减量至停服已三年余，未见反跳。患儿有慢性扁桃体炎病史，平日反复发作，发作时给予抗生素及对症中药，均未见蛋白尿反复。
党丹参各30山芋肉12生黄芪15 玉米须30 山药15 丹皮12 当归10
猪茯苓各12苍术12生牡蛎15 小石苇30 白术12 龟板12 生地12
"儿童肾病方"治疗儿童难治性肾病的临床疗效
"儿童肾病方"治疗儿童难治性肾病的临床疗效
讨论(四)
难治性肾病，特别是伴有血肌酐升高或血压升高的患者，必须尽早进行肾活检。早期诊断，中西医结合治疗(如急进性肾炎具有特征性的中医证型，辩证论治往往收效显著)，会取得较为理想的疗效。
新月体肾炎
张××,女，31岁。初诊日期：2001年4月2日。
因恶心、乏力、浮肿伴夜尿增多10月余而于01年3月查血肌酐277μmol/L，尿素氮16.9 mmol/L，Hb88g/L，尿常规蛋白+++，白细胞++，红细胞++++，24h尿蛋白定量3.75g。
肾组织病理示：6个小球，均有新月体及环形新月体形成，多数新月体为纤维性或混合性，个别为细胞性，毛细血管襻多数受压，基质增多，部分小管灶性萎缩，部分小管有蛋白管型或少量细胞管型。免疫荧光：IgA-,IgG+,IgM+,C3+。电镜：肾小球系膜区有少量电子致密物伴基质轻度增多，细胞轻度增生，上皮足突部分融合。
诊为新月体肾炎。
治疗经过
外院予骁悉0.5g/次,2次/日；强的松20mg/次，3次/日；环磷酰胺 0.6g/15d。同时邀笔者会诊，诊时见患者面色苍白，眼睑虚浮肿胀，内热重，咽干痛，眼中如冒火样，纳差，恶心，失眠，神疲乏力，夜尿4次，大便干结，舌质淡，苔厚腻，脉细弦数。患者系脾肾衰微为本，热毒瘀湿为标，属本虚标实之证，经曰"祛邪方可安正"，故先予清热解毒，活血化瘀，通腑泄浊之法。
治疗经过
白花蛇舌草30g忍冬藤30g紫花地丁30g白茅根30g丹 参15g
赤芍12g槟榔15g生地12g白术10g谷 芽15g
麦芽15g制大黄12g
服上方14剂后大便通畅，咽干痛稍好转，胃纳仍欠佳，苔薄白腻，脉
细弦带数。患者热邪稍减，正虚未复，于前方中加滋补肾阴之品。
藿香12g 白蔻仁3g白术9g 枸杞子20g 黄精20g
首乌15g 槟榔30g 葛根12g灵 芝30g谷芽15g
麦芽15g 忍冬藤30g 制大黄15g白花蛇舌草30g
治疗经过
患者随访至今，病情仍处稳定
中西医结合治疗中晚期新月体肾炎的临床研究
总结
* 中西医结合治疗研究的重点应放在中西医结合疗效高于单一中医或西医治疗疾病的基础上，取两科医学所长，优势互补。
* 临床突破在先，机理探讨跟上，才能以充足的科学依据阐明疗效机制，才有充分的说服力，从而提高中西医结合肾病研究的学术水平。
总结
* 借助西医病理诊断、分子生物学、蛋白质组学、遗传基因等手段可拓宽难治性肾病的治疗思路与方法。探索中创新，临床疗效突破是推动中西医结合发展的关键，借助中医辨证施治的手段，对难治性肾病治疗规律找寻突破口。......（后略) ......
难治性肾病 (GPN)诊疗经验
上海中医药大学附属龙华医院
陈以平
2007.4
难治性肾病(GPN)的原因
> 病理类型不佳：局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾炎、肾淀粉样变等往往疗效较差
> 患者存在未控制的合并症或伴发疾病：感染、血栓
> 由于某些原因对激素等药物反应差：用药类型不当、治疗方案不当等
> 患者自身存在遗传因素而对药物反应差：家族性肾病综合征患者存在NPHS2基因突变，可造成肾小球足细胞Podocin蛋白异常
难治性肾病(GPN)的原因
因此，应对患者进行个体化分析，同时遵
守特殊治疗(激素、细胞毒类药物、免疫抑制
剂)、对症治疗(降压、降脂等) 、保护肾功
能(控制各种危险因素)的原则。此外，中药在
难治性肾病中的作用应受到重视。
难治性肾病(GPN)
免疫抑制剂应用的建议
> 新型免疫抑制剂多来源于肾移植用药，但其血药浓度以略低于肾移植后所需浓度为宜
> 应用新型免疫抑制剂时，应在较短时间内减少激素用量，维持期泼尼松剂量应在20mg/d以下，以避免严重的感染性疾病。
难治性肾病(GPN)
免疫抑制剂应用的建议
> 应根据病理类型、病理表现、血清和组织病理标记等选用免疫抑制剂种类
* MN等免疫复合物沉积为主的难治性肾病，可选用FK506，其具有抑制IL-2产生以及一定的抑制免疫复合物形成的作用
* 病理以细胞增生为主可选择CsA，其具有一定的抗增殖作用
* 有血管内皮细胞增生的疾病可试用雷帕霉素，其具有很强的抗内皮细胞增殖作用
* 以血管炎为主的可选用MMF
难治性肾病(GPN)
免疫抑制剂应用的建议
> 根据疾病所处阶段和免疫抑制剂药理特点选药
* 疾病峰期，病理表现为大量细胞增生、炎症细胞浸润、新月体选用起效迅速的药物(FK506、CsA)
* 疾病处于稳定期，可选用毒副作用小，患者顺应性好的药物(雷帕霉素、MMF )
难治性肾病(GPN)
免疫抑制剂应用的建议
> 应注意各种免疫抑制剂的副作用
* 雷帕霉素、MMF：骨髓抑制
* FK506、CsA：可引发糖尿病、具有一定的肾毒性、减药停药易反跳
难治性肾病(GPN)
免疫抑制剂应用的建议
> 一旦出现感染，应立即停药，同时采取必要的防治措施(抗菌药物、抗病毒药物)
中西医结合治疗
难治性肾病(GPN)的体会
讨论(一)
较为严重的肾脏病理分型，选择中西医
结合治疗效果要比单纯中药或西药治疗的疗
效佳，积极治疗可能会给患者带来一定的机遇。
IgA肾病 硬化型
患者 李× 男 28岁
患者于2004.1因血压升高一月住院治疗，当时Bp160/110mmHg，Scr476umol/L，24hpro:2.3g。BUS：右65×40×36mm，左72×36×39mm，皮质回声增强，内部结果紊乱。1月28日行肾活检。
肾脏病理
光镜：20个肾小球，15个硬化，其余小球有1个纤维性新月体，系膜细胞不同程度增生伴基质增多，较多小管有蛋白管型，部分近端小管扩张；间质较多量炎症细胞散在分布伴片状纤维化；小动脉内膜轻度纤维化增厚。
免疫荧光：IgG(-) IgA(+) IgM(+) C1q(-) C3(+) C4(-) Fib(-)
印象：IgA肾病(硬化型)
治疗经过(一)
>外院住院期间：
甲强龙240mg×3，160mg×3静滴
结合降压治疗。
> 出院时(2.5)Scr470umol/L，24hpro：0.69g。
出院后即来本院结合中医治疗 。
治疗经过(二)
疗效趋势图
疗效趋势图
重型IgA肾病不同治法比较
讨论(二)
肾脏病的病理诊断十分重要，准确的病理诊断有助于制定相应的治疗方案，提高疗效、缩短疗程。治疗遇到困难时有必要重复肾活检。
膜性肾病
患者戴×，男性，55岁，患者2002.8.起，无明显诱因下出现双下
肢浮肿，尿多泡沫，至当地医院查尿常规：pro3+～4+，24小时尿蛋白
定量6g，血浆白蛋白15g/L,肾功能正常，高脂血症。2002.12.外院肾活
检提示：IgA肾病，轻微病变，间质纤维化。发病至今，症情反复，曾
多次在我院住院治疗，经中西医结合治疗，病情无明显好转。2004年8
月23日重复行肾穿刺病理活检示：膜性肾病，中重度慢性小管间质病
变。
治疗经过--第一阶段
2002.12.肾活检提示：
IgA肾病，轻微病变
间质纤维化
治疗经过--第一阶段
2002.11.24 泼尼松70mg QD p.o
2003.06.20 泼尼松30mg QDp.o
骁悉 0.75Bidp.o
2004.02.01 泼尼松10mg QDp.o
骁悉 0.5tidp.o
2004.06.03 甲强龙静脉冲击(160mg×3d-120mg×3d-80mg×24d
至08.18 -40mg×7d)后改口服强的松龙30mg×25d
后因患者高度浮肿，24小时尿量少于400ML,故于2004年7月22日-24日行床边CRRT，CRRT后浮肿明显改善。
注：期间均配合中药调治，并予抗凝等对症治疗
治疗经过--第二阶段
2004.8.23重复肾活检：
膜性肾病
中重度慢性小管间质病变
治疗用药--第二阶段
2004.09.01-09.17 住院 ID:181895
患者全身浮肿，纳差腹胀，面部痤疮，苔黄腻，脉濡.
强的松龙25mg qd po
黄芪30 当归15苍白术各15山药30 米仁30灵芝30白藓皮30
猪茯苓各15金缨子30蛇舌草30僵蚕15 芙蓉叶30牛蒡子30
配合活血通脉胶囊 4粒 tid 黑料豆丸 10gbid
2005.05.30-06.04住院ID:189627
患者水肿减轻，神疲乏力，腰酸腿软，苔腻滑，脉濡细.
已停服强的松龙
苍白术各12 米仁30 猪茯苓各15山药30生黄芪45 当归20
黄精15 蝉花15 金樱子30仙灵脾15巴戟15 僵蚕15
党丹参各30狗脊15 蛇舌草30
配合活血通脉胶囊 4粒 tid 黑料豆丸 10gbid
疗效趋势图
疗效趋势图
疗效趋势图
疗效趋势图
"益气活血化湿方案"治疗膜性肾病的临床疗效观察
讨论(三)
微小病变的患者给予激素治疗可以达到快速缓解的疗效，但部分患者因激素依赖而不能顺利撤减激素，导致反复发作，我们采用配合中药治疗的方案，使多数患者能顺利减完激素，达到长期缓解。国内亦有同类报道，并已获中西医结合学会成果奖。
讨论(三)
李新民等提出疏解清化、健脾利湿法为主要治法，研制了肾病合剂(黄芪10g,茯苓10g、柴胡10g、白花蛇舌草10g、益母草10g等组成)，并在临床上开展了肾病合剂配合西药、单纯西药常规治疗小儿单纯型肾病172例和难治性肾病94例的对照研究；进一步以阿霉素大鼠为动物模型，在进行药效学研究基础上，多环节，多靶点地探讨了肾病合剂的作用机理。
讨论(三)
结果表明：肾病合剂配合激素可明显提高小儿难治性肾病(激素耐药、激素依赖、频繁复发)的疗效，特别是具有减少肾病复发的显著作用；其作用机制与中药肾病合剂清除氧自由基、抑制脂质过氧化、以及调整患儿T细胞紊乱，改善细胞免疫和体液免疫等功能有关。
-- 李新民等 中西医结合治疗小儿难治性肾病及减少肾病复发的临床及实验研究
儿童激素依赖型肾病综合征
患者蔡×男9岁
患者2周岁时出现全身浮肿，诊断为肾病综合征，激素治疗有效，但激素依赖，曾先后反跳9次。6岁时在上海市儿童医院行肾活检提示微小病变，予泼尼松45mg qd，当时尿蛋白(4+)，出院后(03.3.24)来就诊服中药，治疗以益气养阴、健脾活血之中药加减，一个月后尿蛋白即转阴。
儿童激素依赖型肾病综合征
其后症情平稳，激素逐渐减量至停服已三年余，未见反跳。患儿有慢性扁桃体炎病史，平日反复发作，发作时给予抗生素及对症中药，均未见蛋白尿反复。
党丹参各30山芋肉12生黄芪15 玉米须30 山药15 丹皮12 当归10
猪茯苓各12苍术12生牡蛎15 小石苇30 白术12 龟板12 生地12
"儿童肾病方"治疗儿童难治性肾病的临床疗效
"儿童肾病方"治疗儿童难治性肾病的临床疗效
讨论(四)
难治性肾病，特别是伴有血肌酐升高或血压升高的患者，必须尽早进行肾活检。早期诊断，中西医结合治疗(如急进性肾炎具有特征性的中医证型，辩证论治往往收效显著)，会取得较为理想的疗效。
新月体肾炎
张××,女，31岁。初诊日期：2001年4月2日。
因恶心、乏力、浮肿伴夜尿增多10月余而于01年3月查血肌酐277μmol/L，尿素氮16.9 mmol/L，Hb88g/L，尿常规蛋白+++，白细胞++，红细胞++++，24h尿蛋白定量3.75g。
肾组织病理示：6个小球，均有新月体及环形新月体形成，多数新月体为纤维性或混合性，个别为细胞性，毛细血管襻多数受压，基质增多，部分小管灶性萎缩，部分小管有蛋白管型或少量细胞管型。免疫荧光：IgA-,IgG+,IgM+,C3+。电镜：肾小球系膜区有少量电子致密物伴基质轻度增多，细胞轻度增生，上皮足突部分融合。
诊为新月体肾炎。
治疗经过
外院予骁悉0.5g/次,2次/日；强的松20mg/次，3次/日；环磷酰胺 0.6g/15d。同时邀笔者会诊，诊时见患者面色苍白，眼睑虚浮肿胀，内热重，咽干痛，眼中如冒火样，纳差，恶心，失眠，神疲乏力，夜尿4次，大便干结，舌质淡，苔厚腻，脉细弦数。患者系脾肾衰微为本，热毒瘀湿为标，属本虚标实之证，经曰"祛邪方可安正"，故先予清热解毒，活血化瘀，通腑泄浊之法。
治疗经过
白花蛇舌草30g忍冬藤30g紫花地丁30g白茅根30g丹 参15g
赤芍12g槟榔15g生地12g白术10g谷 芽15g
麦芽15g制大黄12g
服上方14剂后大便通畅，咽干痛稍好转，胃纳仍欠佳，苔薄白腻，脉
细弦带数。患者热邪稍减，正虚未复，于前方中加滋补肾阴之品。
藿香12g 白蔻仁3g白术9g 枸杞子20g 黄精20g
首乌15g 槟榔30g 葛根12g灵 芝30g谷芽15g
麦芽15g 忍冬藤30g 制大黄15g白花蛇舌草30g
治疗经过
患者随访至今，病情仍处稳定
中西医结合治疗中晚期新月体肾炎的临床研究
总结
* 中西医结合治疗研究的重点应放在中西医结合疗效高于单一中医或西医治疗疾病的基础上，取两科医学所长，优势互补。
* 临床突破在先，机理探讨跟上，才能以充足的科学依据阐明疗效机制，才有充分的说服力，从而提高中西医结合肾病研究的学术水平。
总结
* 借助西医病理诊断、分子生物学、蛋白质组学、遗传基因等手段可拓宽难治性肾病的治疗思路与方法。探索中创新，临床疗效突破是推动中西医结合发展的关键，借助中医辨证施治的手段，对难治性肾病治疗规律找寻突破口。......（后略) ......
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