钙通道与人类遗传病
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国外医学遗传学分册 2000年第23卷第3期
钙通道与人类遗传病
汤熙翔(综述) 夏家辉(审校)
摘 要：本方从钙通道的分类、分子结构、基因情况、基因突变类型及致病机理几方面做钙通道与人类遗传病就一简要综述。
关键词：钙通道 基因 遗传病
离子通道是镶嵌在细胞膜脂质双层上的特殊蛋白质大分子，构成具有高度选择性的亲水性通道，允许适当大小和适当电荷的离子通过。大多数离子通道大部分时间是关闭的，在特殊刺激下通道蛋白构象发生变化，打开的机率大大增加。体内所有细胞均有细胞均具有使细胞完成特殊的离子通道，钙通道就是其中一种。
1 钙通道
, 百拇医药
钙通道不仅调节Ca2+跨膜运动的速度和量，而且参与一系列Ca2+依赖生理活动，包括肌肉收缩，激素和神经递质的释放以及细胞内的信号传导等。钙通道分为钙进入通道和钙释放通道两大类。钙进入通道使Ca2+从细胞外进入细胞内，包括由膜去极化开放的电压门控钙通道(voltage-gated calcium channel,VGC)，由化学信息如谷氨酸开放的配体门控钙通道(ligand-gated calcium channel，LGC)和由细胞内钙储存耗尽而激活的容量钙进入细胞浆中，包括ryanodine受体(RYR)和1，4，5-三磷酸肌醇受体[1]。钙通道中VGC和RYR的基因突变均与人类遗传性疾病有关。
1.1电压门控钙通道
VGC是由30～615kD的α1、α2б、β和γ中3个以上亚单位共同构成的复合体[1]。其中α1亚单位最重要，它是大多数药物的结合位点并形成跨膜的亲水通道，其N末端和C末端都在胞浆内。α1分为4个亚区，以近似对称的方式排列，中间为亲水孔道，4个亚区具有高度同源性，每一个亚区又由5个疏水性螺旋片段(S1-S3，S5-S6)及一亲水性螺旋片段S4组成，S4横穿于膜的两侧，有电压感受装置，膜电位的变化影响带正电荷的氨基酸残基，引起相应位置的改变，从而使通道构型发生相应变化，结果使通道开放。辅助亚单位包括跨膜α2-б复合物，可增加钙电流强度和结合抗原厥药物gabapentin,细胞浆β亚单位可调整通道的电流强度、电压依赖性、激活与失活特性，γ亚单位可调节α1亚单位的活性。目前已确定的人VGC亚单位基因见表。
, 百拇医药
表 人VGC不同亚单位基因
亚单位
分型
简称
OMIM编号
定位
α1
α1A
CACNL1A4
601011
19p13
α1B
CACNL1A5
, 百拇医药
601012
9q34
α1C
CACNL1A1
114205
12p13.4
α1D
CACNL1A2
114206
3p14
α1E
CACNL1A6
601013
, http://www.100md.com
1q25-31
α1S
CACNL1A3
114208
1q31-32
α1F
CACNA1F
300110
Xp11.23
α2/б
α2/б
CACNA2
, 百拇医药 114204
7q21-22
β
β1
CACNB1
114207
17q21-22
β2
CACNB2
600003
10p12
β3
CACNB3
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601958
12q13
β4
CACNB4
601949
2q22-23
γ
γ1
CACNG1
114209
17q24
γ2
CACNG2
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602911
22q12-13
根据其对膜电位变化的敏感性不同，VGC可分为L(long-lasting)，N(no-long lasting,non-transient)，T(transient)和P/Q四种亚型，这主要与α1亚单位结构不同有关[2]。L型通道电导较大，失活慢，持续时间长，需要强的去极化才能激活，它在心血管、内分泌和神经等多种组织中表达，参与电-收缩偶联和调控代谢。L型通道能与双氢吡啶化合物(DHP)特异性结合，也叫DHP受体，它含α1S、α1C和α1D亚型单位，α1S亚单位仅在骨骼肌上表达，α1C和α1D亚单位则在神经元上表达。T型通道电导小，失活快，弱的去极化电流即可激活，它主要分布在心脏及血管平滑肌，触发起搏电活动，其分子结构尚未查清。N型通道也需要强的去极化而激活，但失活较快，目前仅在神经组织中发现，主要是触发交感神经递质的释放，N型含α1β亚型单位。P型分布在脑的蒲氏很慢，主要调控神经递质的翻译，P型与Q型均含α1A亚单位[3]。
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1.2 ryanodine受体
RYR可与植物生物碱 ryanodine相互作用并被其阻断，它由4个完全相同的蛋白亚单位组成，每个亚单位分子量约55 0kD[4]。在人类已发现3类RYR，RYR1主要见于骨骼肌，RYR2见于心肌，RYR3见于脑。肌纤维膜去极化时，骨骼肌和心肌的肌浆网中RYR释放Ca2+进入细胞浆中，产生兴奋-收缩偶联，这一过程由肌膜动作电位通过横小管系统传递来完成，横小管的L型钙通过与肌浆网的RYR相互作用，以促进Ca2+的释放。L型钙通过与RYR的偶联在神经元中也可见到[5]。
2 钙通道与人类遗传病
迄今已发现7种人类遗传病与钙通道基因突变有关。
, 百拇医药
2.1 CACNL1A4基因
1995年，Diriong 等[6]通过FISH将P/Q型电压门控钙通道α1A亚单位(CACNL1A4，也称CACNA1A)定位于19p13。1996年，Ophoff[7]等克隆了该基因。CACNL1A4基因约300kb，含47个外显子，编码2261个氨基酸残基，该基因不同类型的突变可导致以下三种疾病：
2.1.1家族性偏瘫型偏头痛(familial hemiplegic migraine,FHM)
该病呈常染色体显性遗传，发作常于儿童期或青年期，典型者头痛伴有偏瘫先兆，为短暂性偏瘫，持续数小时至数天，可伴发眼颤，共济失调和小脑萎缩等。目前已发现了4种CACNL1A4的错义突变，即Arg192Gln、Thr666Met、Val714Ala 和Hel811Leu[7],这些突变可能通过改变电压敏感性、离子选择性或渗透性、通道失活等影响钙通道功能，从而引起临床症状。对应的小鼠Cchl1a4基因发生错义突变后，小鼠可表现为失神发作，运动性癫痫发作和共济失调[8]。约50%的FHM与19p13连锁，提示该病有遗传异质性[9]。
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2.1.2发作性共济失调Ⅱ型(episodic ataxia typeⅡ,EA-Ⅱ)
此病是常染色体显性遗传病，表现为共济失调、眼颤、构音不清和眩晕，可呈进行性，发作性眼颤和小脑萎缩常见，儿童后期或青年期发病，常因应激、运动或疲劳诱发，持续数小时至数天，约50%患者有偏头痛症状，包括基底动脉型偏头痛，临床上严重者可表现失神发作、严重的共济失调和早亡，与发作性共济失调Ⅰ型比较，无肌纤维颤搐。该病用醋氮酰胺治疗有效。本病已发现CACNL1A基因的一种缺失突变4073delC和一个影响到第24位内含子5’拼接位点的G→A改变[7]，这两种病变均导致翻译提前终止，产生截短蛋白。1997年Jodice[10]在一个临床诊断为发作性济失调Ⅱ型的家系中发现一个23次CAG三核苷重复与疾病共分离，提示CAG三核苷酸重复可能在EA-2发病中也有一定的作用。
2.1.3 脊髓小脑共济失调Ⅵ型(spinocerebellar ataxiaⅥ,SCAⅥ)
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SCA为常染色体显性遗传性疾病，共8型，临床表现为慢性进行全小脑功能障碍，多于成年发病，可伴或不伴认知功能、眼、锥体外系和周围神经受累。该病病理机制是由于基因编码区内编码多聚谷氨酰胺的CAG三核苷酸重复序列异常扩增所致。在SCAⅥ家系中CACNL1A4基因编码区内 CAG三核苷酸重复从正常的4～6个增加至21～27个[11]，临床上于40～50岁发病，表现为眼颤、构音困难、肢体和步态共济失调、振动觉和位置觉损害等，晚期可出现吞咽困难，影像学显示小脑萎缩。
2.2 CACNL1A3基因
1993年，Drouet[12]等通过原位杂交，将L型电压门控钙通道α1S亚单位(CACNL1A3，也称CACNA1S)定位于1q32。1996年，Hogna[13]等确定了CACNL1A3基因的结构，该基因长90kb，含44个外显子，编码1873个氨基酸残基，该基因的突变与低钾性周期性麻痹(hypokalemic periodic paralysis,HPP)相关。HPP呈常染色体显性遗传，儿童或成年早期发病，为发作性躯干和肢体无力，持续数小时或数天，延髓肌、呼吸肌和通常不受累，发作时常伴血清钾降低，补钾和醋氮酰胺治疗有效。1994年，Ptacek[14]和Jurkat Rott[15]等在HPP家系发现3个CACNL1A3的错义突变，即Arg1239His,ARG1239Gly和Arg528His,这些突变可通过干扰去极化信号传递给肌浆网中RYR而损伤兴奋——收缩耦联，但该病的发作性和低钾现象不好解释。对应的小鼠Cchl1a3基因发生突变后，纯合子小鼠完全失去了兴奋——收缩耦联而表现为致死性[16，17]。某些HPP病例不与1q32连锁，提示该病有遗传异质性[18]。
, 百拇医药
2.3 CACNAIF
1998年，Bech-Hansen[19]和Strom[20]等同时在位于Xp11.23的钙通道α1亚单位F型(CACNAIF)中找到导致不完全X-连锁先天性夜盲的致病突变。CACNAIF基因长28kb，含48个外显子，编码1903个氨基酸残基，已发现的致病突变有：Gly369Asp、Arg508Gln、Arg958X、3133insC、Arg1049Trp、del3658-3669、Gln1348X、Leu1364His、Lys1591X、Asp341delC、Arg830X、Leu99linsC、Ile159delC、Arg1234X、Typ1386X[19,20]。
2.4 RYR1
1993年，Trask[21]等通过FISH将RYR1定位于19q13.1。1996年，Phillips[22]等鉴定了该基因的基因组结构，该基因长160kb，含106个外显子，编码5038个氨其酸残基，其不同类型突变导致以下两种遗传病。
, 百拇医药
2.4.1 中央轴空症(central core disease,CCD)
该病是一种先天性非进行常色体显性遗传性肌病，临床特点是婴儿或儿童期出现肌张力低下和近端肌无力，腱反射减弱或消失，骨骼肌和心肌异常，易出现恶性高热，目前发现的致病病变有Arg248Gly、Ile403Met和Arg2163His[23、24]。
2.4.2 恶性高热(malignant hyperthermia,MH)
该病为常染色体显性遗传，表现为恶性高温，伴自主肌肉张力增高，乳酸酸中毒，血清中CPK增高，血清磷酸盐和钾升高，麻醉、酒精、感染等可诱导严重的横纹肌溶解。该病中已发现RYR1的基因突变有Arg163Cys、Arg2248Gly、Arg163His、Arg163Cys、Gly341Arg、Gly2433Arg、Arg2458Cys、Arg2458His和Arg2163Cys[25～30]。
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离子通道功能改变导致的“通道病”(channelopathies)已被确立的为一大类疾病。小鼠钙通道β4亚单位Cchb4基因的移码突变可导致常染色体隐性遗传淡漠表型(1h)[31]，小鼠钙通道α1A亚单位Cchla4基因的点突变可导致常染色体显性遗传性蹒跚(tg)表型[8]，小鼠钙通道γ亚单位Cacng2基因的插入突变可导致常染色体显性遗传性引起的失神经性癫痫(stg)表型[32]，对小鼠钙通道的研究提示通道孔形成或辅助性通道亚单位受累均可产生钙通道病。
显性突变引起钙通道病通常有3种机制[31]：①功能增强，因改变的通道蛋白质活性异常增加，如低钾型周期性麻痹和家族性偏瘫性偏头痛的错义突变均属于此种；②功能丧失，功能性通道蛋白质的量不足以维持正常细胞功能，如发作性共济失调Ⅱ型由于多肽链过早终止，不能产生功能性蛋白质；③显性负效应(dominant negative effect),突变的蛋白质干扰正常蛋白质活性，常发生在多聚体蛋白质，如SCA6异常的α1A亚单位可能干扰了P/Q通道的装配。
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作者简介：汤熙翔，男，1974年生，硕士
作者单位：湖南医科大学医学遗传学国家重点实验室，湖南 长沙 410078
参考文献
[1] Greenberg DA.Ann Neurol ,1987,21:317-330.
[2] Dunlap K et al.Trends Neurosci,1995,18:89-98.
[3] Gumett CA et al.J Biol Chem,1996,271:27975-27978.
[4] Greenberg DA ,Ann Neurol,1997,42:275-282.
, 百拇医药
[5] McPherson PS et al.J Biol Chem,1993,268:13765-13768.
[6] Diriong S et al.Genomics,1995,30:605-.
[7] Ophoff RA et al.Cell,1996,87:543-552.
[8] Fletcher CF et al.Cell,1996,87:607-617.
[9] Joutel A et al.Nat Genet,1993,5:40-45.
[10] Jodice C et al.Hum Molec Genet,1997,6:1973-1978.
[11] Zhuchenko O et al.Nat Genet,1997,15:62-69.
, http://www.100md.com
[12] Drouet B et al.Mammalian Genome,1993,4:499-503.
[13] Hogan K et al.Genomics,1996,31:392-394.
[14] Ptacek LJ et al.Cell ,1994,77:863-868.
[15] Jurkat-Rott K et al.Hum Molec Genet,1994,3:1415-1419.
[16] Glueckshn-Waelsch S .Science,1963,142:1269-1276.
[17] Pai AC.Dev Biol.1965,11:82-92.
, 百拇医药 [18] Plassart E et al.Hum Genet,1994,94551-94556.
[19] Bech-Hansen NT et al.Nat Genet,1998,19:264-267.
[20] Strom TM et al.Nat Genet,1998,19:260-263.
[21] Trask B et al.Genet,1993,15:133-145.
[22] Phillips MS et al.Genomcis ,1996,34:24-41.
[23] Zhang Y et al.Nat Genet,1993,5:46-50.
[24] Lynch PJ et al.Proc Nat Acad Sci USA ,1999,96:4146-4169.
, http://www.100md.com
[25] Gillard EF et al.Genomics,1992,13:1247-1254.
[26] Quane KA et al.Nat Genet,1993,51-55.
[27] Keating KE et al.Hum Molec Genet,1994,3:1855-1858.
[28] Quane KA et al.Hum Genet,1994,3:471-476.
[29] Deufel T et al.Am J Hum Genet,1995,56:134-142.
[30] Manning BM et al.Hum Mutat,1998,11:45-50.
[31] Burgess DL et al.Cell,1997,88:385-392.
[32] Letts VA et al.Nat Genet,1998,19:340-347., 百拇医药
汤熙翔(综述) 夏家辉(审校)
摘 要：本方从钙通道的分类、分子结构、基因情况、基因突变类型及致病机理几方面做钙通道与人类遗传病就一简要综述。
关键词：钙通道 基因 遗传病
离子通道是镶嵌在细胞膜脂质双层上的特殊蛋白质大分子，构成具有高度选择性的亲水性通道，允许适当大小和适当电荷的离子通过。大多数离子通道大部分时间是关闭的，在特殊刺激下通道蛋白构象发生变化，打开的机率大大增加。体内所有细胞均有细胞均具有使细胞完成特殊的离子通道，钙通道就是其中一种。
1 钙通道
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钙通道不仅调节Ca2+跨膜运动的速度和量，而且参与一系列Ca2+依赖生理活动，包括肌肉收缩，激素和神经递质的释放以及细胞内的信号传导等。钙通道分为钙进入通道和钙释放通道两大类。钙进入通道使Ca2+从细胞外进入细胞内，包括由膜去极化开放的电压门控钙通道(voltage-gated calcium channel,VGC)，由化学信息如谷氨酸开放的配体门控钙通道(ligand-gated calcium channel，LGC)和由细胞内钙储存耗尽而激活的容量钙进入细胞浆中，包括ryanodine受体(RYR)和1，4，5-三磷酸肌醇受体[1]。钙通道中VGC和RYR的基因突变均与人类遗传性疾病有关。
1.1电压门控钙通道
VGC是由30～615kD的α1、α2б、β和γ中3个以上亚单位共同构成的复合体[1]。其中α1亚单位最重要，它是大多数药物的结合位点并形成跨膜的亲水通道，其N末端和C末端都在胞浆内。α1分为4个亚区，以近似对称的方式排列，中间为亲水孔道，4个亚区具有高度同源性，每一个亚区又由5个疏水性螺旋片段(S1-S3，S5-S6)及一亲水性螺旋片段S4组成，S4横穿于膜的两侧，有电压感受装置，膜电位的变化影响带正电荷的氨基酸残基，引起相应位置的改变，从而使通道构型发生相应变化，结果使通道开放。辅助亚单位包括跨膜α2-б复合物，可增加钙电流强度和结合抗原厥药物gabapentin,细胞浆β亚单位可调整通道的电流强度、电压依赖性、激活与失活特性，γ亚单位可调节α1亚单位的活性。目前已确定的人VGC亚单位基因见表。
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表 人VGC不同亚单位基因
亚单位
分型
简称
OMIM编号
定位
α1
α1A
CACNL1A4
601011
19p13
α1B
CACNL1A5
, 百拇医药
601012
9q34
α1C
CACNL1A1
114205
12p13.4
α1D
CACNL1A2
114206
3p14
α1E
CACNL1A6
601013
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1q25-31
α1S
CACNL1A3
114208
1q31-32
α1F
CACNA1F
300110
Xp11.23
α2/б
α2/б
CACNA2
, 百拇医药 114204
7q21-22
β
β1
CACNB1
114207
17q21-22
β2
CACNB2
600003
10p12
β3
CACNB3
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601958
12q13
β4
CACNB4
601949
2q22-23
γ
γ1
CACNG1
114209
17q24
γ2
CACNG2
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22q12-13
根据其对膜电位变化的敏感性不同，VGC可分为L(long-lasting)，N(no-long lasting,non-transient)，T(transient)和P/Q四种亚型，这主要与α1亚单位结构不同有关[2]。L型通道电导较大，失活慢，持续时间长，需要强的去极化才能激活，它在心血管、内分泌和神经等多种组织中表达，参与电-收缩偶联和调控代谢。L型通道能与双氢吡啶化合物(DHP)特异性结合，也叫DHP受体，它含α1S、α1C和α1D亚型单位，α1S亚单位仅在骨骼肌上表达，α1C和α1D亚单位则在神经元上表达。T型通道电导小，失活快，弱的去极化电流即可激活，它主要分布在心脏及血管平滑肌，触发起搏电活动，其分子结构尚未查清。N型通道也需要强的去极化而激活，但失活较快，目前仅在神经组织中发现，主要是触发交感神经递质的释放，N型含α1β亚型单位。P型分布在脑的蒲氏很慢，主要调控神经递质的翻译，P型与Q型均含α1A亚单位[3]。
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1.2 ryanodine受体
RYR可与植物生物碱 ryanodine相互作用并被其阻断，它由4个完全相同的蛋白亚单位组成，每个亚单位分子量约55 0kD[4]。在人类已发现3类RYR，RYR1主要见于骨骼肌，RYR2见于心肌，RYR3见于脑。肌纤维膜去极化时，骨骼肌和心肌的肌浆网中RYR释放Ca2+进入细胞浆中，产生兴奋-收缩偶联，这一过程由肌膜动作电位通过横小管系统传递来完成，横小管的L型钙通过与肌浆网的RYR相互作用，以促进Ca2+的释放。L型钙通过与RYR的偶联在神经元中也可见到[5]。
2 钙通道与人类遗传病
迄今已发现7种人类遗传病与钙通道基因突变有关。
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2.1 CACNL1A4基因
1995年，Diriong 等[6]通过FISH将P/Q型电压门控钙通道α1A亚单位(CACNL1A4，也称CACNA1A)定位于19p13。1996年，Ophoff[7]等克隆了该基因。CACNL1A4基因约300kb，含47个外显子，编码2261个氨基酸残基，该基因不同类型的突变可导致以下三种疾病：
2.1.1家族性偏瘫型偏头痛(familial hemiplegic migraine,FHM)
该病呈常染色体显性遗传，发作常于儿童期或青年期，典型者头痛伴有偏瘫先兆，为短暂性偏瘫，持续数小时至数天，可伴发眼颤，共济失调和小脑萎缩等。目前已发现了4种CACNL1A4的错义突变，即Arg192Gln、Thr666Met、Val714Ala 和Hel811Leu[7],这些突变可能通过改变电压敏感性、离子选择性或渗透性、通道失活等影响钙通道功能，从而引起临床症状。对应的小鼠Cchl1a4基因发生错义突变后，小鼠可表现为失神发作，运动性癫痫发作和共济失调[8]。约50%的FHM与19p13连锁，提示该病有遗传异质性[9]。
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2.1.2发作性共济失调Ⅱ型(episodic ataxia typeⅡ,EA-Ⅱ)
此病是常染色体显性遗传病，表现为共济失调、眼颤、构音不清和眩晕，可呈进行性，发作性眼颤和小脑萎缩常见，儿童后期或青年期发病，常因应激、运动或疲劳诱发，持续数小时至数天，约50%患者有偏头痛症状，包括基底动脉型偏头痛，临床上严重者可表现失神发作、严重的共济失调和早亡，与发作性共济失调Ⅰ型比较，无肌纤维颤搐。该病用醋氮酰胺治疗有效。本病已发现CACNL1A基因的一种缺失突变4073delC和一个影响到第24位内含子5’拼接位点的G→A改变[7]，这两种病变均导致翻译提前终止，产生截短蛋白。1997年Jodice[10]在一个临床诊断为发作性济失调Ⅱ型的家系中发现一个23次CAG三核苷重复与疾病共分离，提示CAG三核苷酸重复可能在EA-2发病中也有一定的作用。
2.1.3 脊髓小脑共济失调Ⅵ型(spinocerebellar ataxiaⅥ,SCAⅥ)
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SCA为常染色体显性遗传性疾病，共8型，临床表现为慢性进行全小脑功能障碍，多于成年发病，可伴或不伴认知功能、眼、锥体外系和周围神经受累。该病病理机制是由于基因编码区内编码多聚谷氨酰胺的CAG三核苷酸重复序列异常扩增所致。在SCAⅥ家系中CACNL1A4基因编码区内 CAG三核苷酸重复从正常的4～6个增加至21～27个[11]，临床上于40～50岁发病，表现为眼颤、构音困难、肢体和步态共济失调、振动觉和位置觉损害等，晚期可出现吞咽困难，影像学显示小脑萎缩。
2.2 CACNL1A3基因
1993年，Drouet[12]等通过原位杂交，将L型电压门控钙通道α1S亚单位(CACNL1A3，也称CACNA1S)定位于1q32。1996年，Hogna[13]等确定了CACNL1A3基因的结构，该基因长90kb，含44个外显子，编码1873个氨基酸残基，该基因的突变与低钾性周期性麻痹(hypokalemic periodic paralysis,HPP)相关。HPP呈常染色体显性遗传，儿童或成年早期发病，为发作性躯干和肢体无力，持续数小时或数天，延髓肌、呼吸肌和通常不受累，发作时常伴血清钾降低，补钾和醋氮酰胺治疗有效。1994年，Ptacek[14]和Jurkat Rott[15]等在HPP家系发现3个CACNL1A3的错义突变，即Arg1239His,ARG1239Gly和Arg528His,这些突变可通过干扰去极化信号传递给肌浆网中RYR而损伤兴奋——收缩耦联，但该病的发作性和低钾现象不好解释。对应的小鼠Cchl1a3基因发生突变后，纯合子小鼠完全失去了兴奋——收缩耦联而表现为致死性[16，17]。某些HPP病例不与1q32连锁，提示该病有遗传异质性[18]。
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2.3 CACNAIF
1998年，Bech-Hansen[19]和Strom[20]等同时在位于Xp11.23的钙通道α1亚单位F型(CACNAIF)中找到导致不完全X-连锁先天性夜盲的致病突变。CACNAIF基因长28kb，含48个外显子，编码1903个氨基酸残基，已发现的致病突变有：Gly369Asp、Arg508Gln、Arg958X、3133insC、Arg1049Trp、del3658-3669、Gln1348X、Leu1364His、Lys1591X、Asp341delC、Arg830X、Leu99linsC、Ile159delC、Arg1234X、Typ1386X[19,20]。
2.4 RYR1
1993年，Trask[21]等通过FISH将RYR1定位于19q13.1。1996年，Phillips[22]等鉴定了该基因的基因组结构，该基因长160kb，含106个外显子，编码5038个氨其酸残基，其不同类型突变导致以下两种遗传病。
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2.4.1 中央轴空症(central core disease,CCD)
该病是一种先天性非进行常色体显性遗传性肌病，临床特点是婴儿或儿童期出现肌张力低下和近端肌无力，腱反射减弱或消失，骨骼肌和心肌异常，易出现恶性高热，目前发现的致病病变有Arg248Gly、Ile403Met和Arg2163His[23、24]。
2.4.2 恶性高热(malignant hyperthermia,MH)
该病为常染色体显性遗传，表现为恶性高温，伴自主肌肉张力增高，乳酸酸中毒，血清中CPK增高，血清磷酸盐和钾升高，麻醉、酒精、感染等可诱导严重的横纹肌溶解。该病中已发现RYR1的基因突变有Arg163Cys、Arg2248Gly、Arg163His、Arg163Cys、Gly341Arg、Gly2433Arg、Arg2458Cys、Arg2458His和Arg2163Cys[25～30]。
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离子通道功能改变导致的“通道病”(channelopathies)已被确立的为一大类疾病。小鼠钙通道β4亚单位Cchb4基因的移码突变可导致常染色体隐性遗传淡漠表型(1h)[31]，小鼠钙通道α1A亚单位Cchla4基因的点突变可导致常染色体显性遗传性蹒跚(tg)表型[8]，小鼠钙通道γ亚单位Cacng2基因的插入突变可导致常染色体显性遗传性引起的失神经性癫痫(stg)表型[32]，对小鼠钙通道的研究提示通道孔形成或辅助性通道亚单位受累均可产生钙通道病。
显性突变引起钙通道病通常有3种机制[31]：①功能增强，因改变的通道蛋白质活性异常增加，如低钾型周期性麻痹和家族性偏瘫性偏头痛的错义突变均属于此种；②功能丧失，功能性通道蛋白质的量不足以维持正常细胞功能，如发作性共济失调Ⅱ型由于多肽链过早终止，不能产生功能性蛋白质；③显性负效应(dominant negative effect),突变的蛋白质干扰正常蛋白质活性，常发生在多聚体蛋白质，如SCA6异常的α1A亚单位可能干扰了P/Q通道的装配。
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作者简介：汤熙翔，男，1974年生，硕士
作者单位：湖南医科大学医学遗传学国家重点实验室，湖南 长沙 410078
参考文献
[1] Greenberg DA.Ann Neurol ,1987,21:317-330.
[2] Dunlap K et al.Trends Neurosci,1995,18:89-98.
[3] Gumett CA et al.J Biol Chem,1996,271:27975-27978.
[4] Greenberg DA ,Ann Neurol,1997,42:275-282.
, 百拇医药
[5] McPherson PS et al.J Biol Chem,1993,268:13765-13768.
[6] Diriong S et al.Genomics,1995,30:605-.
[7] Ophoff RA et al.Cell,1996,87:543-552.
[8] Fletcher CF et al.Cell,1996,87:607-617.
[9] Joutel A et al.Nat Genet,1993,5:40-45.
[10] Jodice C et al.Hum Molec Genet,1997,6:1973-1978.
[11] Zhuchenko O et al.Nat Genet,1997,15:62-69.
, http://www.100md.com
[12] Drouet B et al.Mammalian Genome,1993,4:499-503.
[13] Hogan K et al.Genomics,1996,31:392-394.
[14] Ptacek LJ et al.Cell ,1994,77:863-868.
[15] Jurkat-Rott K et al.Hum Molec Genet,1994,3:1415-1419.
[16] Glueckshn-Waelsch S .Science,1963,142:1269-1276.
[17] Pai AC.Dev Biol.1965,11:82-92.
, 百拇医药 [18] Plassart E et al.Hum Genet,1994,94551-94556.
[19] Bech-Hansen NT et al.Nat Genet,1998,19:264-267.
[20] Strom TM et al.Nat Genet,1998,19:260-263.
[21] Trask B et al.Genet,1993,15:133-145.
[22] Phillips MS et al.Genomcis ,1996,34:24-41.
[23] Zhang Y et al.Nat Genet,1993,5:46-50.
[24] Lynch PJ et al.Proc Nat Acad Sci USA ,1999,96:4146-4169.
, http://www.100md.com
[25] Gillard EF et al.Genomics,1992,13:1247-1254.
[26] Quane KA et al.Nat Genet,1993,51-55.
[27] Keating KE et al.Hum Molec Genet,1994,3:1855-1858.
[28] Quane KA et al.Hum Genet,1994,3:471-476.
[29] Deufel T et al.Am J Hum Genet,1995,56:134-142.
[30] Manning BM et al.Hum Mutat,1998,11:45-50.
[31] Burgess DL et al.Cell,1997,88:385-392.
[32] Letts VA et al.Nat Genet,1998,19:340-347., 百拇医药
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