良性前列腺增生的药物治疗(2)
三、细胞凋亡
细胞凋亡的研究近年来取得了重大进展，过去停留在形态学方面的研究，现则进一步了解其作用机制。前列腺增和的病理标本切片中，很少见到细胞的有丝分裂，DNA合成亦比正常者少，提示前列腺增生不是细胞增多而是细胞凋亡减少所造成。现知各种引起细胞凋亡的因素如肿瘤坏死因子(TNF)、死亡因子(Fas-FasL)、毒性淋巴细胞(CTL)、野生型p53、放射线、化部药物、紫外线照射、高温、缺氧等所引起的细胞凋亡，绝大多数均需通过特异性凋亡酶(Caspase)来完成。Caspase中的C代表半胱胺酸，Aspase代表天门冬氨酸，Caspase可与含有天门冬氨酸的4肽结合，而于天门冬氨酸之后将蛋白切将，被切割的蛋白包括层蛋白、肌动蛋白、Gesolin、中间微丝及PARP等。最后Caspase激活细胞浆中的核酸内切酶CAD/DFF(CAD- Caspase activated DNA se, DFF-DNA fragmentation factor)，最终将核染色质于核小体、180bp处切断而使细胞凋亡[7，8]。
, 百拇医药
决定细胞凋亡的关键在线粒体，各种引起细胞凋亡的因子可破坏线粒体膜，使跨膜电位下降，膜上孔、道开放，渗透性增加，致线粒体内的细胞色素C(Cytochrome C)及黄蛋白(Flavoprotein)外溢。黄蛋白是1999年新发现的一种氧化还原酶，称为凋亡诱导因子(AIF)，作用与经胞色素C类似，可使细胞浆内的Caspase活化。现知人类有12种Caspase，细胞凋亡的完成，需要多种Caspase协同作用，最后多由凋亡制行酶、Caspase3及Caspase7来完成。Bcl-2组成线粒体膜上的孔、道，主要控制细胞色素C及黄蛋白的外溢，减少或避免Caspase活化，是否有直接对抗Caspase或凋亡的功能，尚不肯定[9，10]。
人体内尚存在另一类具有抗凋亡功能的家族蛋白(IAP)，可直接对抗Caspase3与Caspase7，分子结构类似杆状病毒的p35，Altieri等(1997)发现肿瘤细胞内含有大量的抗凋亡蛋白存活素(Survivin)，该蛋白存在于胚胎组织，在正常人细胞中完全消失，而于肿瘤细胞中复又出现，存活素的结构也类似IAP，最近研究报告在60种人类癌瘤细胞中，均存在活素，它能直接对抗Caspase3及Caspase7或以抗体阻断存活素将有助于治疗肿瘤或BPH[11-13]。
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四、新生血管形成
Folkman (1998)认为，BPH的发生有赖于新生的血管形成(Angiogenesis)任何实体瘤的生长与转移均需新生的血管形成，缺乏新的血管形成，肿瘤的生长很难超过几毫米，这一有关肿瘤形成的新概念已被大家接受。在鼠的Lewis肺癌中，作者采用抗血管形成物质Angiostatin与Endostatin进行治疗，二者对鼠类肿瘤有血管形成抑制作用，占体重2%的肿瘤经治疗后，体积缩小150倍，有些肿瘤则完全消失，镜下亦无癌细胞，停药后1个月未复发；对照组则均有肺转移，迅速死亡。新生血管的形成与VEGF、bFGF、Angiopoietin密切相关，人胚胎前列腺成纤维细胞可制造VEGF，成年后VEGF下降，肿瘤及BPH复又增多，VEGF与其受体FLT-1(Fetal liver tyrosine kinase)结合可促进新生血管的形成及前列腺增生[14]。BPH患者VEGF、bFGF及TGF-β均增高，其中以VEGF最为重要。但前列腺中的VEGF受雄激素控制。鼠被切除睾丸后，前列腺萎缩，给予外源性睾酮后，血管内皮细胞及血管迅速增生，第一天增长3倍，这种血管内皮细胞突发的增生要比腺上皮及腺体的增大早几天。在人类前列腺癌细胞株(LNCaP)中，去除雄激素使VEGFmRNA的表达显著下降。在移植人前我腺癌的鼠中，睾丸切除后24h，VEGF即迅速下降，第3天新生的血管显著减少，至第8天，肿瘤才开始缩小，说明前列腺的体积、大小受血管内皮的控制，正常器官的萎缩或肥大也可能同样受血管内皮影响，新生的血管被抑制后也同样可引起细胞凋亡。在应用对抗VEGF治疗肿瘤的工作中，最的发现有第二次回潮现象(second wave)，即肿瘤消退后，隔以时日，复又发生，初步认为可能与Angiopoietin有关。如果这些现象进一步证实，则将为BPH的治疗开辟新的途径[15，16]。, http://www.100md.com(鲍镇美)
细胞凋亡的研究近年来取得了重大进展，过去停留在形态学方面的研究，现则进一步了解其作用机制。前列腺增和的病理标本切片中，很少见到细胞的有丝分裂，DNA合成亦比正常者少，提示前列腺增生不是细胞增多而是细胞凋亡减少所造成。现知各种引起细胞凋亡的因素如肿瘤坏死因子(TNF)、死亡因子(Fas-FasL)、毒性淋巴细胞(CTL)、野生型p53、放射线、化部药物、紫外线照射、高温、缺氧等所引起的细胞凋亡，绝大多数均需通过特异性凋亡酶(Caspase)来完成。Caspase中的C代表半胱胺酸，Aspase代表天门冬氨酸，Caspase可与含有天门冬氨酸的4肽结合，而于天门冬氨酸之后将蛋白切将，被切割的蛋白包括层蛋白、肌动蛋白、Gesolin、中间微丝及PARP等。最后Caspase激活细胞浆中的核酸内切酶CAD/DFF(CAD- Caspase activated DNA se, DFF-DNA fragmentation factor)，最终将核染色质于核小体、180bp处切断而使细胞凋亡[7，8]。
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决定细胞凋亡的关键在线粒体，各种引起细胞凋亡的因子可破坏线粒体膜，使跨膜电位下降，膜上孔、道开放，渗透性增加，致线粒体内的细胞色素C(Cytochrome C)及黄蛋白(Flavoprotein)外溢。黄蛋白是1999年新发现的一种氧化还原酶，称为凋亡诱导因子(AIF)，作用与经胞色素C类似，可使细胞浆内的Caspase活化。现知人类有12种Caspase，细胞凋亡的完成，需要多种Caspase协同作用，最后多由凋亡制行酶、Caspase3及Caspase7来完成。Bcl-2组成线粒体膜上的孔、道，主要控制细胞色素C及黄蛋白的外溢，减少或避免Caspase活化，是否有直接对抗Caspase或凋亡的功能，尚不肯定[9，10]。
人体内尚存在另一类具有抗凋亡功能的家族蛋白(IAP)，可直接对抗Caspase3与Caspase7，分子结构类似杆状病毒的p35，Altieri等(1997)发现肿瘤细胞内含有大量的抗凋亡蛋白存活素(Survivin)，该蛋白存在于胚胎组织，在正常人细胞中完全消失，而于肿瘤细胞中复又出现，存活素的结构也类似IAP，最近研究报告在60种人类癌瘤细胞中，均存在活素，它能直接对抗Caspase3及Caspase7或以抗体阻断存活素将有助于治疗肿瘤或BPH[11-13]。
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四、新生血管形成
Folkman (1998)认为，BPH的发生有赖于新生的血管形成(Angiogenesis)任何实体瘤的生长与转移均需新生的血管形成，缺乏新的血管形成，肿瘤的生长很难超过几毫米，这一有关肿瘤形成的新概念已被大家接受。在鼠的Lewis肺癌中，作者采用抗血管形成物质Angiostatin与Endostatin进行治疗，二者对鼠类肿瘤有血管形成抑制作用，占体重2%的肿瘤经治疗后，体积缩小150倍，有些肿瘤则完全消失，镜下亦无癌细胞，停药后1个月未复发；对照组则均有肺转移，迅速死亡。新生血管的形成与VEGF、bFGF、Angiopoietin密切相关，人胚胎前列腺成纤维细胞可制造VEGF，成年后VEGF下降，肿瘤及BPH复又增多，VEGF与其受体FLT-1(Fetal liver tyrosine kinase)结合可促进新生血管的形成及前列腺增生[14]。BPH患者VEGF、bFGF及TGF-β均增高，其中以VEGF最为重要。但前列腺中的VEGF受雄激素控制。鼠被切除睾丸后，前列腺萎缩，给予外源性睾酮后，血管内皮细胞及血管迅速增生，第一天增长3倍，这种血管内皮细胞突发的增生要比腺上皮及腺体的增大早几天。在人类前列腺癌细胞株(LNCaP)中，去除雄激素使VEGFmRNA的表达显著下降。在移植人前我腺癌的鼠中，睾丸切除后24h，VEGF即迅速下降，第3天新生的血管显著减少，至第8天，肿瘤才开始缩小，说明前列腺的体积、大小受血管内皮的控制，正常器官的萎缩或肥大也可能同样受血管内皮影响，新生的血管被抑制后也同样可引起细胞凋亡。在应用对抗VEGF治疗肿瘤的工作中，最的发现有第二次回潮现象(second wave)，即肿瘤消退后，隔以时日，复又发生，初步认为可能与Angiopoietin有关。如果这些现象进一步证实，则将为BPH的治疗开辟新的途径[15，16]。, http://www.100md.com(鲍镇美)