抗肿瘤侵袭及转移药物的研究(1)
研制针对转移过程和微小转移灶的抗恶性肿瘤药，是提高恶性肿瘤治愈率、降低治疗后复发率和死亡率、延长患者生命的一个最主要的途径。
肿瘤的发生和发展从始发突变到癌演进发展和转移扩散，是一个遗传改变的积累和选择克隆化的过程。需要一段相当长的时间，这一长期的发展过程为药物的有效干预提供了可能。一旦发生了广泛的侵袭和转移，临床治疗就变得极为困难。显然，把肿瘤的发展阻断在侵袭前阶段是预防肿瘤恶性发展的关键。
一个有效的抗恶性肿瘤转移药可以有以下几方面的临床意义：①作为肿瘤化学预防药，将肿瘤发展阻断在侵袭前状态，阻止肿瘤的恶性演进；②用于防止因手术引起的癌细胞大量入血扩散、侵袭和形成微小转移灶； ③用于防止治疗后微小转移灶的增生和进一步转移扩散，预防治疗(特别是手术治疗)后肿瘤的复发。
一、抗侵袭转移药的作用靶点
1. 细胞外基质与蛋白水解酶
, http://www.100md.com
基质膜是机体组织屏障，肿瘤细胞从原发部位扩散到远处器官和组织，首先要降解并穿过基质膜，浸润到周围组织间质，并进一步降解血管内皮下基质膜进入循环。包括肝素酶、组织蛋白酶、纤溶酶原激活剂(PAs)、纤溶酶、弹性蛋白酶以及金属蛋白酶在内的多种基质蛋白酶，参与了肿瘤细胞降解基质膜和细胞外基质的过程，其中以基质金属蛋白酶作用最为突出。在包括人前列腺癌、乳腺癌在内的多种肿瘤转移模型中，基质蛋白酶，特别是IV型胶原酶(Type IV collagenases/gelatinases)的活性与侵袭和转移能力明显相关。高水平的IV型胶原酶活性甚至可以在病人的血浆中检测到。降低以IV型胶原酶为主的基质蛋白酶活性，将有助于改善肿瘤的恶性程度。基质蛋白酶往往是以无活性的原酶或酶原形式存在于组织间质中，原酶或酶原激活的方式包括与膜受体结合(如PAs)、酶切或自剪切(如IV型胶原酶)等。基质蛋白酶活性的调节是一个精制的复杂的过程。最近发现，人肺癌细胞表达一种膜结合的具有激活分子量72000IV胶原酶活性的金属蛋白酶，其本身并不降解基质；乳腺癌病灶的浸润也与分子量72000IV型胶原酶的生理激活机制有关。基质蛋白酶的激活系统，可以作为抗侵袭药物作用的一个靶点。
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2. 细胞表面性质和粘附
肿瘤细胞的表面性质决定着肿瘤细胞与基质膜的粘附作用，这种作用主要影响到肿瘤细胞在远处毛细血管的着床和克隆化。肿瘤细胞表面的主要粘附分子是整合素(Intergrin)，这是一类广谱的粘附分子受体家族，其β1亚家族可以和基质膜大多数成分如层粘连蛋白、纤粘连蛋白、IV型胶原通过RGD顺序结合。用合成的包含RGD顺序的多肽GRGDS或其类似物(环肽、多聚肽、融合肽)阻断细胞外基质与细胞表面整合素的结合和粘附，能有效抑制恶性肿瘤的转移。层粘连蛋白B1链YIGSR顺序是肿瘤细胞粘附的另一识别位点，含YIGSR顺序的多肽及肽类似物也有抗粘附和抗转移作用。另外一类与转移有关的粘附分子是钙粘合素(Cadherin)，这类钙离子依赖性的粘附分子介导细胞-细胞之间的粘附。转染E-钙粘合素mRNA使E-钙粘合素高表达，能使侵袭能力降低，这表明，增加肿瘤细胞之间粘附力或肿瘤细胞与宿主之间粘附力可以抑制肿瘤细胞从原发部位逃逸，从而干预侵袭和转移的过程。
3. 细胞运动与信号传导
高转移的肿瘤细胞运动能力一般比低转移的细胞强得多。在机体内多种因素影响到细胞的运动，这些因子能够促进肿瘤细胞的随机运动和趋化运动。拮抗运动促进因子的作用或增进运动抑制因子(如侵袭抑制因子)的作用是药物抗转移的一个方面。从现有的研究来看，细胞运动是与信号传导系统紧密相关。因此，干扰细胞运动的信息传导通路将能有效地影响到细胞的运动和侵袭能力，是一条有效的抗转移途径。最近发现，一些影响细胞内钙水平的药物有一定抗转移作用，为这一设想提供了很好的印证。, http://www.100md.com(陈晓光)
肿瘤的发生和发展从始发突变到癌演进发展和转移扩散，是一个遗传改变的积累和选择克隆化的过程。需要一段相当长的时间，这一长期的发展过程为药物的有效干预提供了可能。一旦发生了广泛的侵袭和转移，临床治疗就变得极为困难。显然，把肿瘤的发展阻断在侵袭前阶段是预防肿瘤恶性发展的关键。
一个有效的抗恶性肿瘤转移药可以有以下几方面的临床意义：①作为肿瘤化学预防药，将肿瘤发展阻断在侵袭前状态，阻止肿瘤的恶性演进；②用于防止因手术引起的癌细胞大量入血扩散、侵袭和形成微小转移灶； ③用于防止治疗后微小转移灶的增生和进一步转移扩散，预防治疗(特别是手术治疗)后肿瘤的复发。
一、抗侵袭转移药的作用靶点
1. 细胞外基质与蛋白水解酶
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基质膜是机体组织屏障，肿瘤细胞从原发部位扩散到远处器官和组织，首先要降解并穿过基质膜，浸润到周围组织间质，并进一步降解血管内皮下基质膜进入循环。包括肝素酶、组织蛋白酶、纤溶酶原激活剂(PAs)、纤溶酶、弹性蛋白酶以及金属蛋白酶在内的多种基质蛋白酶，参与了肿瘤细胞降解基质膜和细胞外基质的过程，其中以基质金属蛋白酶作用最为突出。在包括人前列腺癌、乳腺癌在内的多种肿瘤转移模型中，基质蛋白酶，特别是IV型胶原酶(Type IV collagenases/gelatinases)的活性与侵袭和转移能力明显相关。高水平的IV型胶原酶活性甚至可以在病人的血浆中检测到。降低以IV型胶原酶为主的基质蛋白酶活性，将有助于改善肿瘤的恶性程度。基质蛋白酶往往是以无活性的原酶或酶原形式存在于组织间质中，原酶或酶原激活的方式包括与膜受体结合(如PAs)、酶切或自剪切(如IV型胶原酶)等。基质蛋白酶活性的调节是一个精制的复杂的过程。最近发现，人肺癌细胞表达一种膜结合的具有激活分子量72000IV胶原酶活性的金属蛋白酶，其本身并不降解基质；乳腺癌病灶的浸润也与分子量72000IV型胶原酶的生理激活机制有关。基质蛋白酶的激活系统，可以作为抗侵袭药物作用的一个靶点。
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2. 细胞表面性质和粘附
肿瘤细胞的表面性质决定着肿瘤细胞与基质膜的粘附作用，这种作用主要影响到肿瘤细胞在远处毛细血管的着床和克隆化。肿瘤细胞表面的主要粘附分子是整合素(Intergrin)，这是一类广谱的粘附分子受体家族，其β1亚家族可以和基质膜大多数成分如层粘连蛋白、纤粘连蛋白、IV型胶原通过RGD顺序结合。用合成的包含RGD顺序的多肽GRGDS或其类似物(环肽、多聚肽、融合肽)阻断细胞外基质与细胞表面整合素的结合和粘附，能有效抑制恶性肿瘤的转移。层粘连蛋白B1链YIGSR顺序是肿瘤细胞粘附的另一识别位点，含YIGSR顺序的多肽及肽类似物也有抗粘附和抗转移作用。另外一类与转移有关的粘附分子是钙粘合素(Cadherin)，这类钙离子依赖性的粘附分子介导细胞-细胞之间的粘附。转染E-钙粘合素mRNA使E-钙粘合素高表达，能使侵袭能力降低，这表明，增加肿瘤细胞之间粘附力或肿瘤细胞与宿主之间粘附力可以抑制肿瘤细胞从原发部位逃逸，从而干预侵袭和转移的过程。
3. 细胞运动与信号传导
高转移的肿瘤细胞运动能力一般比低转移的细胞强得多。在机体内多种因素影响到细胞的运动，这些因子能够促进肿瘤细胞的随机运动和趋化运动。拮抗运动促进因子的作用或增进运动抑制因子(如侵袭抑制因子)的作用是药物抗转移的一个方面。从现有的研究来看，细胞运动是与信号传导系统紧密相关。因此，干扰细胞运动的信息传导通路将能有效地影响到细胞的运动和侵袭能力，是一条有效的抗转移途径。最近发现，一些影响细胞内钙水平的药物有一定抗转移作用，为这一设想提供了很好的印证。, http://www.100md.com(陈晓光)