抗肿瘤侵袭及转移药物的研究(2)
4. 肿瘤的血行扩散和免疫监控
肿瘤细胞的血行扩散受制于多种机体因素，如血液动力学、血小板和机体的免疫监控。肿瘤细胞在高粘血液中易于形成癌栓，易于滞留毛细血管并粘附毛细血管壁；而且肿瘤细胞和血小板的作用变得极为活跃，血小板在肿瘤细胞表面聚集，遮蔽肿瘤细胞表面特异性抗原。血小板还能释放某些物质，诱导血管内皮细胞收缩而暴露内皮下基质膜，有利于肿瘤细胞粘附基质膜以及从血液侵袭进入组织；而血小板来源的生长因子又能促进肿瘤细胞在转移灶部位的克隆和生长。因此，抗凝药和抗血小板药(如肝素、前列环素)能改善肿瘤的恶性程度。宿主的免疫状态是决定肿瘤细胞转移的另一重要因素。肿瘤细胞侵袭进入循环后，绝大多数宿主免疫细胞如NK细胞、巨噬细胞破坏；NK细胞的作用最为明显。增强巨噬细胞和NK细胞活性，可以在很大程度上降低实验性肿瘤转移的发生率，如使用干扰素及其诱生剂Poly I:C、RMI10874等，IL-2及几丁糖衍生物等。
5. 肿瘤的血管生成
, 百拇医药
新生血管为肿瘤组织提供充足的养分，同时发育不完善的微血管也为肿瘤细胞进入循环提供便利。因此，抑制肿瘤组织的新血管生成，特别是抑制微小转移灶的血管生成，具有明显的临床意义。肿瘤的血管生成是肿瘤组织诱发的一种病理失衡，血管生成因子的产生、积累或激活，决定从无血管状态到微血管生成和网络化。干扰血管生成因子的合成和释放，或者拮抗血管生成因子的作用，抑制血管内皮细胞的分裂增殖，是抗肿瘤诱发的血管生成的主要途径。血管内皮细胞生长因子(VEGF)也叫血管通透因子(VPF)，在体内体外强烈促进血管内皮细胞的增殖，并具有血管通透活性。VEGF及其受体(Flt-1及Flk-1)的向上调节，与胶质母细胞瘤的高度恶性明显相关，是治疗和预防恶性转化和转移扩散的重要分子靶点。
二、抗侵袭与转移药的开发研究
1. 抗肿瘤血行扩散药
①法华令(Warfarin)：是一种香豆素衍生物，其抗凝作用明显。已经证实，法华令能在一定程度上改善乳腺癌、淋巴瘤以及肺小细胞癌的恶性程度。但它的副作用十分明显，作为抗转移药其临床价值不能肯定。
, 百拇医药
②中药活血化淤药：活血化淤药及其复方具有抗凝和激活纤溶系统的作用，能改善恶性肿瘤病人血液的高粘状态，影响到肿瘤细胞的血行扩散和转移。但是抗转移疗效并未被实验证实。这种结果也许与活血化淤药成分和药理作用复杂有很大关系。对其抗转移作用的开发，应着眼于活性单体成分的开发。川芎嗪是活血化淤药川芎的有效成分，实验观察表明，能抑制小鼠黑色素瘤实验性肺转移。
③DN-9693：这是一种吲哚喹唑啉衍生物，能明显抑制B16黑色素瘤的实验性转移和自发性转移。该化合物抑制cAMP：磷酸二酯酶活性，具有抗血小板活性，能阻止体内肿瘤细胞与血小板和内皮细胞的相互作用；阻止血小板增强的肿瘤细胞粘附于血管内皮的能力。在手术切除原发瘤后使用DN-9693，降低肺转移灶数量的效果最为明显。
2. 抗粘附化合物
①蛇毒抗整合素肽(Disintegrins)：抗整合素肽是从蛇毒中提取的含有RGD顺序的多肽，与血小板表面GPIIb-IIIa有高亲合力，是血小板凝集的强抑制剂，而且由于含有RGD顺序，能竞争结合于细胞表面整合素受体。Albolabrin和Triflavin是药理作用较强的两种抗整合素肽，抑制小鼠肺转移的能力分别比GRGDS肽至少强2000倍和600～800倍。Albolabrin无毒性，体内半衰期也长于GRGDS肽。每鼠给予1μg Triflavin能抑制B16-F10形成肺转移；当给药量为20μg时，抑制肺转移的效率达90%。, 百拇医药(陈晓光)
肿瘤细胞的血行扩散受制于多种机体因素，如血液动力学、血小板和机体的免疫监控。肿瘤细胞在高粘血液中易于形成癌栓，易于滞留毛细血管并粘附毛细血管壁；而且肿瘤细胞和血小板的作用变得极为活跃，血小板在肿瘤细胞表面聚集，遮蔽肿瘤细胞表面特异性抗原。血小板还能释放某些物质，诱导血管内皮细胞收缩而暴露内皮下基质膜，有利于肿瘤细胞粘附基质膜以及从血液侵袭进入组织；而血小板来源的生长因子又能促进肿瘤细胞在转移灶部位的克隆和生长。因此，抗凝药和抗血小板药(如肝素、前列环素)能改善肿瘤的恶性程度。宿主的免疫状态是决定肿瘤细胞转移的另一重要因素。肿瘤细胞侵袭进入循环后，绝大多数宿主免疫细胞如NK细胞、巨噬细胞破坏；NK细胞的作用最为明显。增强巨噬细胞和NK细胞活性，可以在很大程度上降低实验性肿瘤转移的发生率，如使用干扰素及其诱生剂Poly I:C、RMI10874等，IL-2及几丁糖衍生物等。
5. 肿瘤的血管生成
, 百拇医药
新生血管为肿瘤组织提供充足的养分，同时发育不完善的微血管也为肿瘤细胞进入循环提供便利。因此，抑制肿瘤组织的新血管生成，特别是抑制微小转移灶的血管生成，具有明显的临床意义。肿瘤的血管生成是肿瘤组织诱发的一种病理失衡，血管生成因子的产生、积累或激活，决定从无血管状态到微血管生成和网络化。干扰血管生成因子的合成和释放，或者拮抗血管生成因子的作用，抑制血管内皮细胞的分裂增殖，是抗肿瘤诱发的血管生成的主要途径。血管内皮细胞生长因子(VEGF)也叫血管通透因子(VPF)，在体内体外强烈促进血管内皮细胞的增殖，并具有血管通透活性。VEGF及其受体(Flt-1及Flk-1)的向上调节，与胶质母细胞瘤的高度恶性明显相关，是治疗和预防恶性转化和转移扩散的重要分子靶点。
二、抗侵袭与转移药的开发研究
1. 抗肿瘤血行扩散药
①法华令(Warfarin)：是一种香豆素衍生物，其抗凝作用明显。已经证实，法华令能在一定程度上改善乳腺癌、淋巴瘤以及肺小细胞癌的恶性程度。但它的副作用十分明显，作为抗转移药其临床价值不能肯定。
, 百拇医药
②中药活血化淤药：活血化淤药及其复方具有抗凝和激活纤溶系统的作用，能改善恶性肿瘤病人血液的高粘状态，影响到肿瘤细胞的血行扩散和转移。但是抗转移疗效并未被实验证实。这种结果也许与活血化淤药成分和药理作用复杂有很大关系。对其抗转移作用的开发，应着眼于活性单体成分的开发。川芎嗪是活血化淤药川芎的有效成分，实验观察表明，能抑制小鼠黑色素瘤实验性肺转移。
③DN-9693：这是一种吲哚喹唑啉衍生物，能明显抑制B16黑色素瘤的实验性转移和自发性转移。该化合物抑制cAMP：磷酸二酯酶活性，具有抗血小板活性，能阻止体内肿瘤细胞与血小板和内皮细胞的相互作用；阻止血小板增强的肿瘤细胞粘附于血管内皮的能力。在手术切除原发瘤后使用DN-9693，降低肺转移灶数量的效果最为明显。
2. 抗粘附化合物
①蛇毒抗整合素肽(Disintegrins)：抗整合素肽是从蛇毒中提取的含有RGD顺序的多肽，与血小板表面GPIIb-IIIa有高亲合力，是血小板凝集的强抑制剂，而且由于含有RGD顺序，能竞争结合于细胞表面整合素受体。Albolabrin和Triflavin是药理作用较强的两种抗整合素肽，抑制小鼠肺转移的能力分别比GRGDS肽至少强2000倍和600～800倍。Albolabrin无毒性，体内半衰期也长于GRGDS肽。每鼠给予1μg Triflavin能抑制B16-F10形成肺转移；当给药量为20μg时，抑制肺转移的效率达90%。, 百拇医药(陈晓光)