药物代谢遗传多态性(5)
(4)阿片类镇痛药：临床研究表明，吗啡(morphine)和可待因(Codeine)的药效反应和血药浓度均存在着明显的个体差异。吗啡和可待因主要通过葡萄糖醛酸结合反应和O-或N-去甲基化代谢生成多种代谢产物。可待因在体内通过O-去甲基化反应生成吗啡，继后生成多种具有药理活性的吗啡代谢物而发挥其镇痛效应和依赖性等作用。现知，可等因O-去甲基化代谢亦是被肝微粒体细胞色素P-450 2D6酶所催化，并受其同一基因的调控。同时已证明，可待因的O-去甲基代谢亦存在着种族差异，中国人一次口服可待因(50mg)的峰浓度和AUC值均高于白种人，消除半衰期延长和血浆清除率降低，可待因的葡萄糖醛酸结合代谢，O位和N-位上的去甲基化代谢在不同程度上均弱于白种人。
关于吗啡在药代动力学和药效动力学上的种族差异，恰与可待因相反，正常中国人一次静注吗啡后的血药浓度(AUC值)明显低于白种人，同时证明，中国人对吗啡及其代谢物的清除率均高于白种人。在药效动力学上吗啡对白种人的呼吸抑制作用和降压效应均强于中国人，但中国人对吗啡的消化道不良反应(恶心、呕吐、便秘等)的频发率和程度均大于白种人。有关吗啡的药效学和药代动力学的种族差异机制有待今后进一步探讨。
, 百拇医药
(5)口服降血糖药物：苯乙双胍(phenformine)在体内氧化代谢生成羟苯乙双胍代谢物。苯乙双胍的羟化代谢缺陷和DB羟化多态呈良好的相关性，从而推测两药氧化代谢可能属同一代谢途径。近年报道，苯乙双胍羟化弱代谢者的血中乳酸浓度明显高于强代谢者，推测苯乙双胍有时引起致死性乳酸性中毒可能与其代谢缺陷有关。但至今尚未证明临床上出现苯乙双胍的乳酸性酸中毒主要为弱代谢者，反之有的患者却为强代谢者，因而欲作此结论为时尚早，有待今后进一步研究。
DB羟化代谢缺陷不仅影响多种药物的药代动力学和药效学的规律，对指导临床合理用药具有重大的意义。例如DB强代谢者易患肝癌，胃肠道肿瘤(咽癌、喉癌、支气管原癌和肺癌)及胱膀癌，并认为可能与强代谢者体内易对多种药物或化合物氧化代谢生成致癌物质有关，而DB弱代谢者则易患帕金森氏病等疾病。
2.1.2美芬妥英(mephenytoin，MP)：美芬妥英系统抗癫痫药物，由于临床发现其药效学个体差异大和不良反应多，现已很少应用。目前主要作为遗传药理学研究细胞色素P-450 2C类酶多态性的模型药物。美芬妥英为S-和R-对映体的混合物，S-美芬妥英在体内羟化代谢后主要生成4-羟美芬妥英。大量人群调查表明，S-美芬妥英羟化代谢呈二态分布，有强代谢者和弱代谢者两种表型。S-美芬妥英羟化代谢缺陷频发率存在明显的种族差异性。东方人的S-美芬妥英羟化代谢缺陷频发率明显高于白种人。家谱调查表明，S-美芬妥英羟化代谢多态性具有明显的家族性，属常染色性隐性基因遗传，受一对染色体上等位基因控制，遵循孟德尔遗传规律。实验证明，同时服用DB和MP对尿中两药的代谢物均无影响，说明两药的氧化代谢系由不同的P-450同工酶所催化及由各自独立的基因调控。
关于S-美芬妥英羟化代谢多态性发生的机制，近年国内外进行了广泛的研究。目前确定了S-美芬妥英羟化代谢能力和人肝微粒体中P-450 2C19水平密切相关，S-美芬妥英P-450羟化酶系属P-4502C19。和其他细胞色素P-450同工酶一样，S-美芬妥英P-450羟化酶的底物选择性不高。研究表明，除催化S-美芬妥英羟化代谢外，尚可对其他多种药物具有催化代谢的作用。近年特别对S-美芬妥英羟化代谢多态性密切相关的临床广泛应用的苯二氮卓类药物(地西泮和去甲西泮)和抗消化道溃疡药(奥美拉唑)等药物进行了大量的研究。, 百拇医药(楼雅卿)
关于吗啡在药代动力学和药效动力学上的种族差异，恰与可待因相反，正常中国人一次静注吗啡后的血药浓度(AUC值)明显低于白种人，同时证明，中国人对吗啡及其代谢物的清除率均高于白种人。在药效动力学上吗啡对白种人的呼吸抑制作用和降压效应均强于中国人，但中国人对吗啡的消化道不良反应(恶心、呕吐、便秘等)的频发率和程度均大于白种人。有关吗啡的药效学和药代动力学的种族差异机制有待今后进一步探讨。
, 百拇医药
(5)口服降血糖药物：苯乙双胍(phenformine)在体内氧化代谢生成羟苯乙双胍代谢物。苯乙双胍的羟化代谢缺陷和DB羟化多态呈良好的相关性，从而推测两药氧化代谢可能属同一代谢途径。近年报道，苯乙双胍羟化弱代谢者的血中乳酸浓度明显高于强代谢者，推测苯乙双胍有时引起致死性乳酸性中毒可能与其代谢缺陷有关。但至今尚未证明临床上出现苯乙双胍的乳酸性酸中毒主要为弱代谢者，反之有的患者却为强代谢者，因而欲作此结论为时尚早，有待今后进一步研究。
DB羟化代谢缺陷不仅影响多种药物的药代动力学和药效学的规律，对指导临床合理用药具有重大的意义。例如DB强代谢者易患肝癌，胃肠道肿瘤(咽癌、喉癌、支气管原癌和肺癌)及胱膀癌，并认为可能与强代谢者体内易对多种药物或化合物氧化代谢生成致癌物质有关，而DB弱代谢者则易患帕金森氏病等疾病。
2.1.2美芬妥英(mephenytoin，MP)：美芬妥英系统抗癫痫药物，由于临床发现其药效学个体差异大和不良反应多，现已很少应用。目前主要作为遗传药理学研究细胞色素P-450 2C类酶多态性的模型药物。美芬妥英为S-和R-对映体的混合物，S-美芬妥英在体内羟化代谢后主要生成4-羟美芬妥英。大量人群调查表明，S-美芬妥英羟化代谢呈二态分布，有强代谢者和弱代谢者两种表型。S-美芬妥英羟化代谢缺陷频发率存在明显的种族差异性。东方人的S-美芬妥英羟化代谢缺陷频发率明显高于白种人。家谱调查表明，S-美芬妥英羟化代谢多态性具有明显的家族性，属常染色性隐性基因遗传，受一对染色体上等位基因控制，遵循孟德尔遗传规律。实验证明，同时服用DB和MP对尿中两药的代谢物均无影响，说明两药的氧化代谢系由不同的P-450同工酶所催化及由各自独立的基因调控。
关于S-美芬妥英羟化代谢多态性发生的机制，近年国内外进行了广泛的研究。目前确定了S-美芬妥英羟化代谢能力和人肝微粒体中P-450 2C19水平密切相关，S-美芬妥英P-450羟化酶系属P-4502C19。和其他细胞色素P-450同工酶一样，S-美芬妥英P-450羟化酶的底物选择性不高。研究表明，除催化S-美芬妥英羟化代谢外，尚可对其他多种药物具有催化代谢的作用。近年特别对S-美芬妥英羟化代谢多态性密切相关的临床广泛应用的苯二氮卓类药物(地西泮和去甲西泮)和抗消化道溃疡药(奥美拉唑)等药物进行了大量的研究。, 百拇医药(楼雅卿)