我国神经药理学研究的主要进展(下)(3)
6.抗衰老试验 抗衰老研究是当前研究热点，衰老的成因错综复杂，选择合适的模型和方法，对于评价药物至关重要，以下是综合各方面研究工作提出的一个方案。
动物模型：(1)老年大鼠，24-30个月。国内外研究已证明老年鼠在行为、形态和生化改变等方面均酷似早老性痴呆症，是首选的理想模型。(2)遗传性“呆笨”小鼠，如SAMP8是一种以痴呆为主要早衰症状的品系，在8-9个月出现学习记忆能力明显下降等痴呆症状，这一品系小鼠已从日本引进，开始用于抗衰老研究。(3)基底神经核-胆碱能系统的损伤。众多证据说明，胆碱系统功能和结构的破坏与衰老关系密切，用各种方法损伤基底神经核，可作为衰老模型之一。常用以下两种方法：电灼伤和神经毒剂。
7.分子生物学技术 国内已普遍采用分子生物学方法用于神经精神药理学研究。mRNA的提取、纯化及其分析、表达，DNA的分析和克隆，质粒的制备、克隆和扩增，基因的重组、酶切和转染至有关细胞，等等，在许多单位已较普遍应用。刘景生对外开放室构建了诱生NO合酶基因表达载体。张均田实验室建立了Baxα高基因表达的PC12细胞系和早老素-2(PS-2)高基因表达的PC12细胞系。
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8.能量代谢研究技术 在脑缺血研究中常测定ATP、磷酸肌酸的生成和乳酸、ADP、AMP等的含量来评价药物作用。线粒体是能量代谢的中心环节，也涉及到自由基(包括NO)的生成、细胞调亡。国内一些单位已建立了复合体I、II、III、IV(complexI、II、III、IV)活性、不同的呼吸态(V2、V3、V4)、线粒体膜的流动性、通透性、细胞色素C的释放等测定技术。
9.细胞凋亡模型 细胞凋亡研究日益受到重视，国内较常见的几种模型：(1)小脑颗粒细胞凋亡模型。取新生8d的Wistar大鼠的小脑颗粒细胞培养。培养24h后加入阿糖胞苷以抑制非神经细胞的增殖，在体外培养8d，换为低K+ (由25mmol/L减至5mmol/L)培养基孵育24小时，诱导颗粒细胞凋亡。(2)撤血清细胞凋亡模型。取新生鼠脑皮层细胞，培养14d，撤去血清再孵育48h，可诱导细胞凋亡。(3)低氧/低糖或加入糖皮层激素、谷氨酸等均可诱导细胞凋亡。观察指标主要有：显微镜下观察凋亡形态改变；利用流式细胞仪检测DNA G1期前的“G1亚峰”；凝胶电泳图谱上DNA条带(DNA ladder)，以示DNA的断裂。
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四、神经药理学研究的展望
人脑的神经细胞总数有约1010-1012个，胶质细胞又比神经细胞多出10-15倍。现已清楚的几百种受体，几百种神经递质大多集中在中枢神经系统，作为传递信息的第一信使、第二信使、第三信使第四信使又有多少呢？过去想也没想过的普通气体NO、CO、H2S竟然是重要的信号分子。人感知世界靠的是大脑，记忆在脑内形成，行为由脑发出命令……说明人脑是一个极其复杂又无比完美的机构。
要揭开人脑的奥秘，需要几代人多学科、多层次的综合研究。神经药理是神经科学的一个分支，它的发展尤需吸取其他学科先进科学知识的滋养和获得各种先进技术支撑。自然，神经药理工作者要善于捕捉信息，如何及时并巧妙地运用药物进行干预，以证实或扩大这一发现，或有幸观察到药物确可逆转病理过程，使之朝向正常功能恢复时，再进一步阐明药物作用机制，便极有可能开辟出新的治疗途径。
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研究思路和设想：
1.重点疾病的新药研究 随着人类物质、文化、生活水平的不断改善，人的寿命已普遍延长，许多国家包括我国的人均寿命已逾70岁。进入21世纪后，人均寿命将继续延长是无容置疑的。英国的一项科学研究预测，到2025年，15岁以下儿童的比例将是总人口的18.6%，而65岁以上的老人将超过儿童数，达到18.8%。这个数字说明，再过20年，每5个人中就有一个老年人。早老性痴呆症多发生在中年末期，因器质性脑血管病引发的多发性梗塞性痴呆多发生在60岁以后。可见，由于人口的老龄化，早老性和老年性痴呆的发病率也会增加。近十年来，人民生活水平的提高，营养的改善及环境因素等影响，我国糖尿病的发病率猛增，由1980年的0.6%增至今天的3.2%，60岁和80岁以上老人的发病率分别为11%和20%。糖尿病对生命的威胁主要来自并发症如肾衰竭、致盲、大血管病损和末端肢体坏死等。中国人普遍缺钙，老年人尤甚。美国科学家指出，人体从20-30岁开始，每日从骨中丢失30-50mg钙质，结果造成人体总骨量每年以1%的速度在减少，人过50岁总量减少30%，至70岁时骨丢失钙量超过50%。可是，缺钙病人一方面从骨中丢失钙，而在神经细胞里却使钙堆积。缺钙不是减轻而是加重脑老化。故痴呆症、糖尿病和骨质疏松症是当前防治老年病的重点。, 百拇医药
动物模型：(1)老年大鼠，24-30个月。国内外研究已证明老年鼠在行为、形态和生化改变等方面均酷似早老性痴呆症，是首选的理想模型。(2)遗传性“呆笨”小鼠，如SAMP8是一种以痴呆为主要早衰症状的品系，在8-9个月出现学习记忆能力明显下降等痴呆症状，这一品系小鼠已从日本引进，开始用于抗衰老研究。(3)基底神经核-胆碱能系统的损伤。众多证据说明，胆碱系统功能和结构的破坏与衰老关系密切，用各种方法损伤基底神经核，可作为衰老模型之一。常用以下两种方法：电灼伤和神经毒剂。
7.分子生物学技术 国内已普遍采用分子生物学方法用于神经精神药理学研究。mRNA的提取、纯化及其分析、表达，DNA的分析和克隆，质粒的制备、克隆和扩增，基因的重组、酶切和转染至有关细胞，等等，在许多单位已较普遍应用。刘景生对外开放室构建了诱生NO合酶基因表达载体。张均田实验室建立了Baxα高基因表达的PC12细胞系和早老素-2(PS-2)高基因表达的PC12细胞系。
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8.能量代谢研究技术 在脑缺血研究中常测定ATP、磷酸肌酸的生成和乳酸、ADP、AMP等的含量来评价药物作用。线粒体是能量代谢的中心环节，也涉及到自由基(包括NO)的生成、细胞调亡。国内一些单位已建立了复合体I、II、III、IV(complexI、II、III、IV)活性、不同的呼吸态(V2、V3、V4)、线粒体膜的流动性、通透性、细胞色素C的释放等测定技术。
9.细胞凋亡模型 细胞凋亡研究日益受到重视，国内较常见的几种模型：(1)小脑颗粒细胞凋亡模型。取新生8d的Wistar大鼠的小脑颗粒细胞培养。培养24h后加入阿糖胞苷以抑制非神经细胞的增殖，在体外培养8d，换为低K+ (由25mmol/L减至5mmol/L)培养基孵育24小时，诱导颗粒细胞凋亡。(2)撤血清细胞凋亡模型。取新生鼠脑皮层细胞，培养14d，撤去血清再孵育48h，可诱导细胞凋亡。(3)低氧/低糖或加入糖皮层激素、谷氨酸等均可诱导细胞凋亡。观察指标主要有：显微镜下观察凋亡形态改变；利用流式细胞仪检测DNA G1期前的“G1亚峰”；凝胶电泳图谱上DNA条带(DNA ladder)，以示DNA的断裂。
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四、神经药理学研究的展望
人脑的神经细胞总数有约1010-1012个，胶质细胞又比神经细胞多出10-15倍。现已清楚的几百种受体，几百种神经递质大多集中在中枢神经系统，作为传递信息的第一信使、第二信使、第三信使第四信使又有多少呢？过去想也没想过的普通气体NO、CO、H2S竟然是重要的信号分子。人感知世界靠的是大脑，记忆在脑内形成，行为由脑发出命令……说明人脑是一个极其复杂又无比完美的机构。
要揭开人脑的奥秘，需要几代人多学科、多层次的综合研究。神经药理是神经科学的一个分支，它的发展尤需吸取其他学科先进科学知识的滋养和获得各种先进技术支撑。自然，神经药理工作者要善于捕捉信息，如何及时并巧妙地运用药物进行干预，以证实或扩大这一发现，或有幸观察到药物确可逆转病理过程，使之朝向正常功能恢复时，再进一步阐明药物作用机制，便极有可能开辟出新的治疗途径。
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研究思路和设想：
1.重点疾病的新药研究 随着人类物质、文化、生活水平的不断改善，人的寿命已普遍延长，许多国家包括我国的人均寿命已逾70岁。进入21世纪后，人均寿命将继续延长是无容置疑的。英国的一项科学研究预测，到2025年，15岁以下儿童的比例将是总人口的18.6%，而65岁以上的老人将超过儿童数，达到18.8%。这个数字说明，再过20年，每5个人中就有一个老年人。早老性痴呆症多发生在中年末期，因器质性脑血管病引发的多发性梗塞性痴呆多发生在60岁以后。可见，由于人口的老龄化，早老性和老年性痴呆的发病率也会增加。近十年来，人民生活水平的提高，营养的改善及环境因素等影响，我国糖尿病的发病率猛增，由1980年的0.6%增至今天的3.2%，60岁和80岁以上老人的发病率分别为11%和20%。糖尿病对生命的威胁主要来自并发症如肾衰竭、致盲、大血管病损和末端肢体坏死等。中国人普遍缺钙，老年人尤甚。美国科学家指出，人体从20-30岁开始，每日从骨中丢失30-50mg钙质，结果造成人体总骨量每年以1%的速度在减少，人过50岁总量减少30%，至70岁时骨丢失钙量超过50%。可是，缺钙病人一方面从骨中丢失钙，而在神经细胞里却使钙堆积。缺钙不是减轻而是加重脑老化。故痴呆症、糖尿病和骨质疏松症是当前防治老年病的重点。, 百拇医药