肺癌分子靶点治疗的研究进展(2)
HER-2/neu 基因编码的蛋白与上皮生长因子受体(EGFR)非常相似，是肽类激素受体。该基因的变异方式主要是基因扩增和RNA及蛋白质的过度表达。研究发现，虽然HER-2/neu 基因的表达在乳腺癌中较肺癌中常见，但是仍有1/3以上的非小细胞肺癌中存在HER-2/neu的高表达[1、4]。目前的研究成果已经表明，HER-2/neu 基因可在肿瘤治疗中可作为重要的靶分子。由于HER-2/neu基因扩增及蛋白的过度表达与一些肿瘤的生物学特性有关，采用抗HER-2/neu的抗体就可以改变这些依赖于HER-2/neu过度表达的肿瘤细胞的恶性生长。一些包括肺癌和乳腺癌在内的临床研究也已表明，HER-2/neu 高表达的病人有低的化疗反应率和差的预后 [11]。因此，针对这一特性，应用抗HER-2/neu基因产物的抗体在肿瘤的治疗中具有重要的临床意义。目前，一种重组的抗-HER-2/neu 单克隆抗体(Herceptin) 已经问世[11]。Herceptin是全球第一个上市的、主要用于治疗乳腺癌的分子靶点药物。目前进行的临床Ⅱ期研究已经初步表明，Herceptin能有效治疗非小细胞肺癌，与其他细胞毒性化疗药结合能增加其治疗作用，而无毒副反应增加。有关Herceptin单药及与其他化疗药共同作用的效果，还有待于进一步的Ⅲ期临床的研究来证实[12]。
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很多研究已经表明，肿瘤是一类因细胞周期异常而导致的疾病。细胞周期受一系列因子的共同调控，其中最主要的正调因子是一组细胞周期蛋白。细胞周期蛋白可与周期蛋白依赖性激酶(CDK)相结合而对细胞周期一系列控制点发挥作用，最主要的控制点是G0/G1期到S期控制点。当细胞受到刺激进入周期后最早表达的是细胞周期蛋白D(cyclin D)。由于细胞周期蛋白D能对外界信号作出反应而调节细胞周期，因此它的过表达也就会导致细胞周期的进程不再依赖于生长因子而与肿瘤的发生有关[7]。现已证明，细胞周期蛋白D1的过表达在NSCLC很常见，并被认为起癌基因的作用。新近的研究发现，细胞周期素D1的表达可被反义结构和一种核苷酸抗生素所减弱[13]。还有人在实验研究中发现丁酸钠可诱导周期蛋白依赖性激酶(CDKs)抑制剂，从而抑制肺小细胞肺癌的生长[14]。虽然目前已经发现了一些可抑制细胞周期蛋白及其激酶的药物，但目前尚未见有关的临床试验研究报道。
, 百拇医药 bcl-2基因是一种可抑制细胞凋亡的癌基因，经基因激活或扩增而引起过表达。在B细胞淋巴瘤中，bcl-2的过表达是由于该基因的易位而与免疫球蛋白重链基因的促进子相结合后活化。而在肺癌中， bcl-2基因在抑制肺癌细胞程序化死亡中的作用机制仍不清楚[7]。已有研究发现，bcl-2基因过表达与98%小细胞肺癌有关，而且与差的预后和对化疗药的耐药等有关[15]。因此，我们可以相信该基因也是肺癌合理的治疗靶点。由于已有研究表明bcl-2基因的过表达可使肿瘤细胞对一系列细胞毒化疗药物耐受性增加，所以有人设想可以制定一种联合化疗的策略，用一种药物抑制bcl-2等凋亡抑制蛋白，降低bcl-2的表达和活性，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，而用另一种细胞毒药物，以远低于通常所用的剂量直接杀伤肿瘤细胞。虽然这一思路已经初步得到了一些验证[16]，但迄今为止，尚未见有关该领域对肺癌的研究。
三.抑癌基因
跟其他许多恶性肿瘤一样，在肺癌的发生和发展中抑癌基因的丢失发生频率较高[1]。p53基因可能是所有的上皮类恶性肿瘤和肺癌中发生频率最高的抑癌基因，有近80%的肺癌会发生p53基因的突变，而且这种突变和吸烟相关，吸烟可导致特定模式的p53基因突变并使其功能灭活。Rb基因和p16基因也是肺癌中较易发生变化的抑癌基因，约有90%以上的SCLC和30%左右的NSCLC中缺少RB蛋白的表达或存在结构异常。p16基因的异常在NSCLC中较为常见，约为67%。研究还发现，Rb蛋白阳性的NSCLC中p16>蛋白极少表达，而Rb蛋白阴性者中p16>蛋白含量丰富，因此可以认为Rb蛋白与p16>蛋白的表达呈负相关作用[7]。, 百拇医药(乔贵宾 吴一龙)
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很多研究已经表明，肿瘤是一类因细胞周期异常而导致的疾病。细胞周期受一系列因子的共同调控，其中最主要的正调因子是一组细胞周期蛋白。细胞周期蛋白可与周期蛋白依赖性激酶(CDK)相结合而对细胞周期一系列控制点发挥作用，最主要的控制点是G0/G1期到S期控制点。当细胞受到刺激进入周期后最早表达的是细胞周期蛋白D(cyclin D)。由于细胞周期蛋白D能对外界信号作出反应而调节细胞周期，因此它的过表达也就会导致细胞周期的进程不再依赖于生长因子而与肿瘤的发生有关[7]。现已证明，细胞周期蛋白D1的过表达在NSCLC很常见，并被认为起癌基因的作用。新近的研究发现，细胞周期素D1的表达可被反义结构和一种核苷酸抗生素所减弱[13]。还有人在实验研究中发现丁酸钠可诱导周期蛋白依赖性激酶(CDKs)抑制剂，从而抑制肺小细胞肺癌的生长[14]。虽然目前已经发现了一些可抑制细胞周期蛋白及其激酶的药物，但目前尚未见有关的临床试验研究报道。
, 百拇医药 bcl-2基因是一种可抑制细胞凋亡的癌基因，经基因激活或扩增而引起过表达。在B细胞淋巴瘤中，bcl-2的过表达是由于该基因的易位而与免疫球蛋白重链基因的促进子相结合后活化。而在肺癌中， bcl-2基因在抑制肺癌细胞程序化死亡中的作用机制仍不清楚[7]。已有研究发现，bcl-2基因过表达与98%小细胞肺癌有关，而且与差的预后和对化疗药的耐药等有关[15]。因此，我们可以相信该基因也是肺癌合理的治疗靶点。由于已有研究表明bcl-2基因的过表达可使肿瘤细胞对一系列细胞毒化疗药物耐受性增加，所以有人设想可以制定一种联合化疗的策略，用一种药物抑制bcl-2等凋亡抑制蛋白，降低bcl-2的表达和活性，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，而用另一种细胞毒药物，以远低于通常所用的剂量直接杀伤肿瘤细胞。虽然这一思路已经初步得到了一些验证[16]，但迄今为止，尚未见有关该领域对肺癌的研究。
三.抑癌基因
跟其他许多恶性肿瘤一样，在肺癌的发生和发展中抑癌基因的丢失发生频率较高[1]。p53基因可能是所有的上皮类恶性肿瘤和肺癌中发生频率最高的抑癌基因，有近80%的肺癌会发生p53基因的突变，而且这种突变和吸烟相关，吸烟可导致特定模式的p53基因突变并使其功能灭活。Rb基因和p16基因也是肺癌中较易发生变化的抑癌基因，约有90%以上的SCLC和30%左右的NSCLC中缺少RB蛋白的表达或存在结构异常。p16基因的异常在NSCLC中较为常见，约为67%。研究还发现，Rb蛋白阳性的NSCLC中p16>蛋白极少表达，而Rb蛋白阴性者中p16>蛋白含量丰富，因此可以认为Rb蛋白与p16>蛋白的表达呈负相关作用[7]。, 百拇医药(乔贵宾 吴一龙)