肺癌分子靶点治疗的研究进展(5)
肺癌和其他的实体性肿瘤一样，较易发生早期侵袭和转移。研究发现，肺癌细胞本身可产生MMP，也可诱导周围的正常细胞分泌MMP[39]。因此，人们通过抑制MMP作用的方法来阻止肿瘤细胞侵袭和转移的设想也就变成了现实。国际上已经研究出一些可抑制动物模型中SCLC和NSCLC肿瘤细胞生长的MMP抑制剂[40、41]。目前已有三种MMP的抑制剂正在进行治疗肺癌的III期临床试验[42]，即marimastat 、Ag 33340和Bay 12-9566。在这些研究中，那些在化疗后完全缓解的病人被随机分组接受安慰剂或MMP抑制剂的治疗，以观察这些MMP抑制剂对转移的抑制作用，具体的治疗效果仍不明确。另外，Ag 33340与泰素帝和卡铂联合治疗晚期非小细胞肺癌病人的I期临床试验也正在进行中。
大量的证据表明，血管形成与肺癌的侵袭和转移密切相关。原发肿瘤及其转移病灶需要新的血管形成来维持生长和生存，因此，在肿瘤发展的各个阶段都伴随着血管形成[43]。目前已经了解的新生血管形成的机制，无疑为抗肿瘤侵袭和转移药物的发现提供了又一有效的靶点。现已明确，至少有10余种血管形成的促进剂和抑制剂，如：血管上皮生长因子(VEGF), 可刺激血管上皮细胞的生长，而VEGF抑制剂(如抗-VEGF抗体)则可抑制血管形成和肿瘤的生长[44]，此外，MMP抑制剂也可通过抑制血管形成来达到抗肿瘤转移的效果。由于肺癌与VEGF表达增加有关，人们就开始了尝试用VEGF拮抗剂预防和治疗肺癌的研究。现在已有临床试验观察抗-VEGF抗体治疗肺癌的疗效[45]。上皮抑素(Endostatin)和血管抑素(angiostatin)是血管形成的天然抑制剂，并已被证明可抑制多种人类肿瘤的生长[46]。目前已被用于治疗肺癌动物模型的研究[47]，但尚未见有临床研究的报道。还值得一提的是，镇静剂也是一种血管形成的药物性抑制剂，现在已有人开展了镇静剂治疗肺癌、脑瘤和其他恶性肿瘤的I期临床试验[48]。
, 百拇医药
蛋白激酶C(PKC)的激活是许多生长因子细胞内信号传导路径中共同的步骤。新近的研究表明，PKC的激活可能还会抑制凋亡的发生[49]。因此，可以断定，PKC在肿瘤的发生、发展和侵袭、转移中的各个环节均起非常重要的作用。通过多年的研究，人们已经发现了一些PKC的抑制剂，如美国国立癌症研究所发现的bryostatin和dolostatin。在临床前研究中发现，这些药物可在体外和体内抑制包括肺癌在内的人类恶性肿瘤的生长。目前，已有几个PKC 抑制剂治疗肺癌等恶性肿瘤的I期和II期临床试验正在进行[50]，但结果尚不肯定。
六.端粒和端粒酶
端粒是位于细胞染色体末端的一种由2-20bp串联的短片段重复序列(TTAGGG)n及一些结合蛋白组成的特殊结构。随着细胞的每次分裂，端粒逐渐缩短。端粒酶是一种由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白复合物，对端粒的复制和结构的维持具有重要作用，正常细胞中端粒酶检测为阴性，而在癌细胞中则因为端粒酶的高水平表达，导致了癌细胞的无限增殖能力。研究发现，几乎所有的SCLC和大约80%以上的NSCLC有高水平的端粒酶表达，因此，端粒酶也就无庸置疑地成了肺癌治疗新的靶点[51]，已有一些研究发现，端粒酶抑制剂可有效控制包括肺癌在内的人类恶性肿瘤细胞的生长。
新近的研究发现，端粒长度和端粒完整性只部分依赖于端粒酶的调控作用，而端粒本身就是一个高度可调的复合体，再加上端粒酶抑制剂的是靠抑制端粒酶的活性而间接抑制端粒的延长，抑制肿瘤起效也就缓慢，而且不能抑制端粒酶阴性肿瘤，所以，近几年来人们越来越关注以端粒为靶点进行肿瘤治疗的研究[52]。但是到目前为止，我们尚未见有关以端粒和端粒酶为靶点治疗肺癌的临床研究问世。端粒和端粒酶可能将是肺癌靶点治疗未来研究的热点。, http://www.100md.com(乔贵宾 吴一龙)
大量的证据表明，血管形成与肺癌的侵袭和转移密切相关。原发肿瘤及其转移病灶需要新的血管形成来维持生长和生存，因此，在肿瘤发展的各个阶段都伴随着血管形成[43]。目前已经了解的新生血管形成的机制，无疑为抗肿瘤侵袭和转移药物的发现提供了又一有效的靶点。现已明确，至少有10余种血管形成的促进剂和抑制剂，如：血管上皮生长因子(VEGF), 可刺激血管上皮细胞的生长，而VEGF抑制剂(如抗-VEGF抗体)则可抑制血管形成和肿瘤的生长[44]，此外，MMP抑制剂也可通过抑制血管形成来达到抗肿瘤转移的效果。由于肺癌与VEGF表达增加有关，人们就开始了尝试用VEGF拮抗剂预防和治疗肺癌的研究。现在已有临床试验观察抗-VEGF抗体治疗肺癌的疗效[45]。上皮抑素(Endostatin)和血管抑素(angiostatin)是血管形成的天然抑制剂，并已被证明可抑制多种人类肿瘤的生长[46]。目前已被用于治疗肺癌动物模型的研究[47]，但尚未见有临床研究的报道。还值得一提的是，镇静剂也是一种血管形成的药物性抑制剂，现在已有人开展了镇静剂治疗肺癌、脑瘤和其他恶性肿瘤的I期临床试验[48]。
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蛋白激酶C(PKC)的激活是许多生长因子细胞内信号传导路径中共同的步骤。新近的研究表明，PKC的激活可能还会抑制凋亡的发生[49]。因此，可以断定，PKC在肿瘤的发生、发展和侵袭、转移中的各个环节均起非常重要的作用。通过多年的研究，人们已经发现了一些PKC的抑制剂，如美国国立癌症研究所发现的bryostatin和dolostatin。在临床前研究中发现，这些药物可在体外和体内抑制包括肺癌在内的人类恶性肿瘤的生长。目前，已有几个PKC 抑制剂治疗肺癌等恶性肿瘤的I期和II期临床试验正在进行[50]，但结果尚不肯定。
六.端粒和端粒酶
端粒是位于细胞染色体末端的一种由2-20bp串联的短片段重复序列(TTAGGG)n及一些结合蛋白组成的特殊结构。随着细胞的每次分裂，端粒逐渐缩短。端粒酶是一种由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白复合物，对端粒的复制和结构的维持具有重要作用，正常细胞中端粒酶检测为阴性，而在癌细胞中则因为端粒酶的高水平表达，导致了癌细胞的无限增殖能力。研究发现，几乎所有的SCLC和大约80%以上的NSCLC有高水平的端粒酶表达，因此，端粒酶也就无庸置疑地成了肺癌治疗新的靶点[51]，已有一些研究发现，端粒酶抑制剂可有效控制包括肺癌在内的人类恶性肿瘤细胞的生长。
新近的研究发现，端粒长度和端粒完整性只部分依赖于端粒酶的调控作用，而端粒本身就是一个高度可调的复合体，再加上端粒酶抑制剂的是靠抑制端粒酶的活性而间接抑制端粒的延长，抑制肿瘤起效也就缓慢，而且不能抑制端粒酶阴性肿瘤，所以，近几年来人们越来越关注以端粒为靶点进行肿瘤治疗的研究[52]。但是到目前为止，我们尚未见有关以端粒和端粒酶为靶点治疗肺癌的临床研究问世。端粒和端粒酶可能将是肺癌靶点治疗未来研究的热点。, http://www.100md.com(乔贵宾 吴一龙)