应激性溃疡发病及胃黏膜保护细胞与分子机制研究进展(6)
我们研究发现：pS2， ITF不仅可能参与胃粘膜早期重建，还有可能参与胃粘膜慢修复反应；pS2 、ITF可能通过加速上皮移行及增加胃粘膜血流量而在胃粘膜损伤早期修复中起重要作用；pS2、ITF可能通过介导细胞增殖反应，从而参与胃粘膜适应性细胞保护。
2. 细胞凋亡
急性胃粘膜损伤过程中不但伴随胃粘膜细胞增殖能力的下降同时伴随着大量细胞凋亡的发生。粘膜损伤部位及其周围组织细胞生成、释放大量的细胞因子，对细胞的增殖和凋亡发挥调节作用，其中TNF-a、ET-1促进细胞凋亡发生，IL-4抑制细胞凋亡发生，NO、IL-1对细胞凋亡发挥多重调节作用。凋亡发生是一个由基因调控的主动死亡过程，目前研究较多的与凋亡相关的有Bcl-2/Bax基因家族、Fas/FasL、c-fos等原癌基因家族，这些基因的表达与急性胃粘膜损伤中细胞凋亡发生的关系说法不一。caspase家族蛋白酶的激活是许多因素诱导细胞凋亡的共同通路。现已明确，在应激诱导的细胞凋亡中，caspase-8和caspase-9分别是最先被激活的caspases。应用dATP激活的细胞溶解物进行的研究表明caspase-9首先激活caspase-3和/或caspase-7，caspase-3除反过来进一步加工、激活caspase-9外，尚顺序激活caspase-6和caspase-2，caspase-6随后激活caspase-8、caspase-10及caspase-3。可见，在应激诱导的细胞凋亡中，存在着受体相关的起动因子caspase-8和caspase-10的活化。
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3. 前列腺素
Robert发现前列腺素具有对抗多种坏死因子致胃粘膜损伤的作用。研究表明，前列腺素的保护作用也涉及多种因素的参与和调节，如与NO和感觉神经肽的协同作用。就前列腺素E的受体而言，目前至少发现有EP1，EP2，EP3和EP4四种亚型，其作用也各不相同。EP2和EP3与胃酸分泌有关，EP4涉及粘液分泌，EP1则与碳酸氢盐分泌和平滑肌收缩有关。
90年代初，发现环氧合酶(cyclooxygenase，COX)-1和COX-2两种同功酶，普遍认为COX-1为要素酶(constitutive enzyme) 或管家酶，它产生的前列腺素参与机体正常生理过程和保护功能，如维持胃肠黏膜的完整性等；而COX-2是经刺激迅速产生的诱导酶(inducible enzyme)，它催化合成的前列腺素参与炎症反应。我们研究发现COX-1活性抑制，从而抑制细胞保护性前列腺素的合成是NSAIDs胃粘膜损伤的主要机制；特异性COX-2抑制剂西乐葆不造成健康鼠胃粘膜损伤，有较高的胃肠道安全性，但可加重原有胃损伤。
, 百拇医药
4. 氧自由基
研究表明，生物体内有许多系统可产生反应性氧自由基(ROS)。严重的氧化应激可引起细胞凋亡或坏死，但中等水平的ROS在细胞功能的调节中，参与构成并调节正常及危急状态下的生理通路，包括信号传导以及某些基因表达的转录/转录后水平调控。此外，ROS通过对一些因子的直接修饰作用，或间接改变细胞内外的氧化还原状态而具有某些生理性刺激的作用。氧自由基在粘膜损伤及溃疡病的发病机制中具有重要作用，防止和清除自由基也是粘膜保护的一个重要方面。研究发现抗氧化剂叔丁基羟基茴香醚对乙醇诱发的胃粘膜损伤具有显著保护作用，其作用机制与诱导细胞保护酶如醌还原酶、谷胱甘肽-硫-转移酶、谷胱甘肽还原酶的活性增高有关。Ito等通过粘膜下注射醋酸制造大鼠胃溃疡模型，发现溃疡周边粘膜脂质过氧化产物增多，在用抗氧化剂丙丁酚加速溃疡愈合的同时，能显著降低脂质过氧化产物的含量，表明丙丁酚的抗氧化机制参与了对溃疡的治疗作用。抗氧化剂已在动物实验中取得了较好的疗效，其临床效果虽尚有待评估，但毕竟为寻找新一类粘膜保护剂提供了一条新的途径。, 百拇医药(李兆申)
2. 细胞凋亡
急性胃粘膜损伤过程中不但伴随胃粘膜细胞增殖能力的下降同时伴随着大量细胞凋亡的发生。粘膜损伤部位及其周围组织细胞生成、释放大量的细胞因子，对细胞的增殖和凋亡发挥调节作用，其中TNF-a、ET-1促进细胞凋亡发生，IL-4抑制细胞凋亡发生，NO、IL-1对细胞凋亡发挥多重调节作用。凋亡发生是一个由基因调控的主动死亡过程，目前研究较多的与凋亡相关的有Bcl-2/Bax基因家族、Fas/FasL、c-fos等原癌基因家族，这些基因的表达与急性胃粘膜损伤中细胞凋亡发生的关系说法不一。caspase家族蛋白酶的激活是许多因素诱导细胞凋亡的共同通路。现已明确，在应激诱导的细胞凋亡中，caspase-8和caspase-9分别是最先被激活的caspases。应用dATP激活的细胞溶解物进行的研究表明caspase-9首先激活caspase-3和/或caspase-7，caspase-3除反过来进一步加工、激活caspase-9外，尚顺序激活caspase-6和caspase-2，caspase-6随后激活caspase-8、caspase-10及caspase-3。可见，在应激诱导的细胞凋亡中，存在着受体相关的起动因子caspase-8和caspase-10的活化。
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3. 前列腺素
Robert发现前列腺素具有对抗多种坏死因子致胃粘膜损伤的作用。研究表明，前列腺素的保护作用也涉及多种因素的参与和调节，如与NO和感觉神经肽的协同作用。就前列腺素E的受体而言，目前至少发现有EP1，EP2，EP3和EP4四种亚型，其作用也各不相同。EP2和EP3与胃酸分泌有关，EP4涉及粘液分泌，EP1则与碳酸氢盐分泌和平滑肌收缩有关。
90年代初，发现环氧合酶(cyclooxygenase，COX)-1和COX-2两种同功酶，普遍认为COX-1为要素酶(constitutive enzyme) 或管家酶，它产生的前列腺素参与机体正常生理过程和保护功能，如维持胃肠黏膜的完整性等；而COX-2是经刺激迅速产生的诱导酶(inducible enzyme)，它催化合成的前列腺素参与炎症反应。我们研究发现COX-1活性抑制，从而抑制细胞保护性前列腺素的合成是NSAIDs胃粘膜损伤的主要机制；特异性COX-2抑制剂西乐葆不造成健康鼠胃粘膜损伤，有较高的胃肠道安全性，但可加重原有胃损伤。
, 百拇医药
4. 氧自由基
研究表明，生物体内有许多系统可产生反应性氧自由基(ROS)。严重的氧化应激可引起细胞凋亡或坏死，但中等水平的ROS在细胞功能的调节中，参与构成并调节正常及危急状态下的生理通路，包括信号传导以及某些基因表达的转录/转录后水平调控。此外，ROS通过对一些因子的直接修饰作用，或间接改变细胞内外的氧化还原状态而具有某些生理性刺激的作用。氧自由基在粘膜损伤及溃疡病的发病机制中具有重要作用，防止和清除自由基也是粘膜保护的一个重要方面。研究发现抗氧化剂叔丁基羟基茴香醚对乙醇诱发的胃粘膜损伤具有显著保护作用，其作用机制与诱导细胞保护酶如醌还原酶、谷胱甘肽-硫-转移酶、谷胱甘肽还原酶的活性增高有关。Ito等通过粘膜下注射醋酸制造大鼠胃溃疡模型，发现溃疡周边粘膜脂质过氧化产物增多，在用抗氧化剂丙丁酚加速溃疡愈合的同时，能显著降低脂质过氧化产物的含量，表明丙丁酚的抗氧化机制参与了对溃疡的治疗作用。抗氧化剂已在动物实验中取得了较好的疗效，其临床效果虽尚有待评估，但毕竟为寻找新一类粘膜保护剂提供了一条新的途径。, 百拇医药(李兆申)