生命科学进展中的化学机遇
生命科学进展中的化学机遇
北京医科大学天然药物及仿生药物国家重点实验室 张礼和
生物学在20世纪取得巨大进展;以基因重组技术为代表的一批新成果标志着生命科学研究进入了一个崭新的时代，人们不但可以从分子水平了解生命现象的本质，而且从更新的高度去揭示生命的奥秘。生命科学研究从宏观向微观发展，从最简单的体系去了解基本规律向最复杂的体系去探索相互关系。1990年美国政府决定启动的人类基因组计划(Human Genome Project)可能是 20世纪在生物学领域内最大胆、最富有想象力的研究工作，该计划预期在2005年完成人类的全部约 10万条基因的结构和位置，测定这些基因的全部 3 X 109个核苷酸的序列。目前已测定了线虫(C-elegans)的全部DNA序列，这是第一个动物的全基因序列，被认为是生物学研究中的里程碑(Science，Vol.282，11 December1998)，因此人们已经开始把注意力转向后基因组计划上去，从Sequence Genomics转移到 Structural Genomics和 Functional Genomics。这一宏伟计划的进行必将影响到其他基础学科，特别是化学学科。生命过程的大量化学问题也将成为化学家关心的焦点。最近在美国化学会召开的“ 21世纪化学的挑战”讨论会上，加州理工大学的P.Dervan认为“人类基因组计划的完成将向化学家提出8万个有兴趣的问题”(Chemical＆ Engineering News April 27，1998)。
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近代科学技术的发展带有明显的多学科协同促进的性质，特别是基础研究是科技和经济发展的推动力和新学科发展的源泉。20世纪生命科学的进展包含了无数化学家基础研究的成果。1953年，J.Watson和F.Crick在DNA纤维的X射线衍射图象的基础上提出了双螺旋结构的分子模型，为今天分子生物学奠定了基础。在这模型中碱基之间形成氢键相互配对的原则，决定了各种生物的遗传本质和DNA复制的化学基础。1985年H.Smith和K.Mullis利用DNA双螺旋解链再以每条单链为模板进行复制，再聚合的性质，发明了聚合酶链式反应(PCR)，从而使分子生物学在技术上有了一个突破和飞跃。H.G.Khorana开创的磷酸二酯法合成寡核着酸不但证明了DNA上每三个碱基组成一个三联体密码子编码一个氨基酸，从而提出了一套遗传密码，而且也开始了人工合成DNA的研究。从此，磷酸三酯法和结合固相合成的亚磷酸胶法，氢亚磷酸三酯法使DNA的合成方法日趋完善，使每步收率达到99%以上。目前每一个分子生物学的实验室都可以利用DNA自动合成仪合成所需要的寡聚核苷酸。DNA合成成为一项常规技术，基因重组在此基础上成为人类改造物种，改变遗传过程的一个崭新的技术。化学学科的成就在这一过程中推动了生命科学的进展，而近年来生命科学的进展又给化学家提出很多问题也必将推动化学学科的发展。
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随着后基因组计划的进行将给结构生物学(Structural Biology)和蛋白质化学(Protein Chemistry)和糖化学(Carbohydrate Chemistry)带来很多新的课题。生物大分子的结构研究将提高到一个新的水平。1998年4月国际生物大分子精细结构数据库中蛋白质、肽、病毒的三维结构已达6617个，核酸536个，而糖只有12个。蛋白质的结构研究中对难度较大的膜蛋白、糖蛋白的结构研究将成为热点。除了晶体结构的研究外，人们发展高分辨、高磁场的核磁共振技术研究蛋白质在溶液中的构象。蛋白质的溶液构象直接关系到蛋白质的生理功能。近年来对分子伴侣(Chaperon)的研究热情说明这一问题的重要性。基因表达出蛋白质的氨基酸序列以后如何进一步折叠成具有三维空间的高级结构分子伴侣起着重要的作用。从化学的角度如何研究这种大分子之间的相互作用仍然是一个重要问题。疯牛病发病机理的发现对这一问题的研究提供了一个绝好的素材。疯牛病(BSE，Bovine Sponglform Encephalopathy，Mad Cow Disease)产生于牛脑组织发现海绵状病灶，由朊病毒( Prion)引起，这也是第一个由蛋白质传染的疾病，与人的一种脑软化疾病(CJD，Creutzfeldt-Jakob Disease)有类似的情况。 S.B.Prusiner发现正常的蛋白 PrPc (Prion Protein cellular)结构中含有多个a螺旋结构，而且可以被蛋白酶水解，而病变后的蛋白 PrPs (prion Protein scraPie)的结构中虽然氨基酸的序列没有变化，但立体结构改变很大，含有多个β折叠，而且不被蛋白酶水解。因此蛋白质构象的改变形成了疾病(Chemical Engineering NewsFeb.9，1998)。关于传染过程有以下几种假设：1.PrPc 和PrPs形成杂化的二聚体(heterodimer)从而诱导产生都是PrPs的均一的一聚体(homodimer)，后者解聚后再去传染正常的PrPc (Griffith＆Prusiner)。2.PrPs作为一个坏的种子(Bad Seed)去传染PrPc (Gajdusek＆Lansbury)。3.PrPc 在分子伴侣(Chaperon)作用下形成 PrPs(Prusiner＆ DeArmond)。现已证明一些热休克蛋白(Heat Shock Protein)如 Hsp60、Hsp104、GroEL等都可以以 PrPs为模板使 PrPc 生成PrPs，这中间的反应过程、影响因素等一系列化学问题都值得深人探讨。 膜蛋白的研究更是联系到很多受体和离子通道的功能，这些蛋白在维持人体的正常生理过程以及药物治疗中都有着重要意义。R.Mackinnon研究了膜的钾离子通道，得到了钾离子通道蛋白的X一行射晶体结构。(Science 280，69，1998)发现该蛋白由四个亚单位组成，每个亚单位有二个跨膜的a螺旋结构。离子通道开口处的氨基酸决定什么离子通过，氨基酸例链围绕着离子通道的开口处形成一个屏障，以氢键或Van der Wall力驱动离子通道口的打开或关闭，这些离子通道是如何识别不同的离子的？又如何保持着一定的离子浓度维持一个平衡？受哪些因素的影响来调节通道的开关？都是有趣的生物大分子与无机离子相互作用的化学课题。
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糖蛋白的研究不仅是蛋白质化学的问题，更多的是糖化学的问题。不像蛋白质和核酸，多糖的结构测定和简便的测序方法以及高效快速的多糖合成都有待解决，这是一块有待开垦的处女地。然而多糖的生理功能又联系到很多重要的生命过程。W.A.Hendrickson得到了HIV-1病毒进攻T细胞的gp120蛋白的晶体结构(Nature 393，648(1998))发现蛋白的表面被糖分子覆盖，蛋白与T细胞表面的CD4受体结合，结合部分的蛋白含有可变的结构，因此不易被免疫系统识别，同时由于糖的覆盖也使得免疫系统无法接近蛋白，这些都造成了制造抗艾滋病疫苗的困难。其他一些重要的生理过程如炎症反应、受体的识别、免疫反应等都要求对多糖分子的结构了解和合成相应的目标分子并研究其生物活性。近年来Chi-Huey Wong在多糖的合成领域所开创的自动合成程序将给生物学家提供方便的工具(Science 283，911(1999))，相信这一领域今后将会有更快的发展。
基因的转录表达在生命过程中有着非常精确的“时”、“空”控制机制，在这一过程中连系到一系列的生物大分子与生物大分子的相互作用，如DNA、RNA与蛋白、蛋白与蛋白，也连系到一系列生物大分子与传递信息的有机小分子和无机离子之间的相互作用。模拟这些复杂过程的人工模型研究，搞清基本规律将有助于了解这些生命过程。为此仿生化学(BiomimetiC Chemistry)、生物有机化学、生物无机化学将有用武之地。例如已经知道ATP合成酶合成ATP以及ATP水解释放能量都伴随着质子的转移使细胞膜内外产生电位差。活化的质子化的酶(F1-ATP酶)显示高度的水解活性，而释放的质子被一种称之为 Fo 蛋白所接受，该蛋白通过细胞膜，在F1-ATP酶和Fo蛋白之间有80A的距离，通过ATP酶的r 亚单位把它们连接。生物化学已经证明F1-ATP酶有三个a亚单位三个β亚单位和一个 r亚单位组成。 F1-ATP酶在工作时亚单位是交替反应的，但并没有直观的看到这些亚单位在工作时是如何交替反应的。日本年轻的研究生 Hroauki Nogi人工组装了一个 ATP酶，他使 a和 β亚单位固定在一个膜上，同时用荧光标记的肌动蛋白与r亚单位连接，结果在荧光显微镜下发现ATP酶在高浓度 Mg2+存在下荧光标记的了亚单位按逆时针方向作圆周转动，而低浓度Mg2+存在下这种转动每次旋转 1200完全证明了a、β亚单位交替反应的机制，直观地看到生物大分子的动态变化。目前单分子激发的技术、单分子操作的技术在小分子中已经使人们有可能更微观地看到分子的真实情况，研究单分子反应动力学。因此利用这些技术研究生物大分子也将使人们对生命过程的了解提高到一个新的层次。
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后基因组计划的一个更直接的结果是将发现一批功能基因(Functlorlal Genomics)和对研究新药具有指导作用的药用基因(Pharmaco Genomics)。因此世界各大制药公司都已大量投资于功能基因的开发，希望从中带来巨大的经济利益。如 Novartis公司投资 2.5亿美元在美国建立研究所，计划10年研究和疾病与治疗有关的功能基因。其他如 Bristol-Meyer Squibb与 Affymetrix，MillenniumPharmaceuticals合作 5年，每年投资 8百万美Th；Smith-KlineBeecham与 Human Genome Science合作投资 1.25亿美兀；Hoechst Marion Roussel和 Ariad Pharmaceuticals也签订5年合同投资8500万美元。功能基因的发现，其编码蛋白的结构研究以及相应的与其相互作用的有机小分子的合成将形成一个新药的发现的生产线。化学家将有可能合成出各种对功能基因起调节作用的有机小分子或生物大分子的类似物、模拟物，这不仅会创造出新的药物，也将进一步揭示人体复杂调控机制的奥秘。最近发现的二个与饥饿有关的多肽“Orexins”(Cell，92，573，1998)引起了人们从中发现新的减肥药的兴趣。
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重组基因的技术不仅在生物学领域带来了革命性的变化，也给化学学科创造新的化学结构和构建结构多样性的化合物库带来了新的技术。随着用组合化学的方法构建分子库，利用生物技术来构建分子库也越来越受到重视，组合生物合成(Combinatorial biosynthesis)也随之产生。(Chemical＆Engineering News Sept.14，1998)人们在天然产物研究中搞清楚了很多天然成分的生物合成途径，知道了相应的酶和底物，因此可以通过重组基因的技术克隆这些酶或改造这些酶，从而使天然成分的结构按人们的意志得到改造。C.Carreras对 Polyketide的生物合成研究是一个成功的例子。Polyketide合成酶是一个大的多功能酶，由独立的活化位置的各种催化酶装配而成，因此改变酶中的功能区即可影响到生成的Polyketide的结构。这样不但可以人为的生成很多新的结构类型，也可以无序地把这些功能区组合起来则将产生一个结构多样性的 Polyketide的分子库。这种组合基因(Combinatorial Genomics)和随之产生的组合生物学(Combinatorial Biology)对天然资源将会产生深远影响，人们将会探索能否利用这些技术创造新的高分子材料，创造出新的橡胶、新的木材给人类带来新的资源。
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化学在过去较长的时间里对小分子之间的反应研究得很多，这些反应都是一些相对比较快的反应和比较简单的体系。而生命科学的进展带给化学家的问题都是大分子与大分子或者大分子与小分子之间的反应。这些都是一些相对比较慢的过程和比较复杂的体系。作用的形式也不仅仅只是化学键的断裂、组合或重排，而是包含了很多的弱相互作用(氢键、偶极作用、范德华力等等)。大分子与大分子的相互作用以及大分子与小分子的相互作用又联系到复杂的结构层次上的变化。不像小分子之间的反应分子在反应体系中作布朗运动无序碰撞而反应。大分子可能通过有序的高级结构重组，其中的能量传递、信号分子的传递又会产生新的变化。化学家对小分子之间的相互作用已经有了一系列的监测、跟踪、定性、定量以及理论计算等方法，而对大分子与大分子、大分子与小分子相互作用的复杂体系的慢过程却缺乏相应的方法和工具。总之，化学家面临的将是一个过去不熟悉的领域，有待在理论上、实践上及相应的技术上进行更深人的研究。, 百拇医药
北京医科大学天然药物及仿生药物国家重点实验室 张礼和
生物学在20世纪取得巨大进展;以基因重组技术为代表的一批新成果标志着生命科学研究进入了一个崭新的时代，人们不但可以从分子水平了解生命现象的本质，而且从更新的高度去揭示生命的奥秘。生命科学研究从宏观向微观发展，从最简单的体系去了解基本规律向最复杂的体系去探索相互关系。1990年美国政府决定启动的人类基因组计划(Human Genome Project)可能是 20世纪在生物学领域内最大胆、最富有想象力的研究工作，该计划预期在2005年完成人类的全部约 10万条基因的结构和位置，测定这些基因的全部 3 X 109个核苷酸的序列。目前已测定了线虫(C-elegans)的全部DNA序列，这是第一个动物的全基因序列，被认为是生物学研究中的里程碑(Science，Vol.282，11 December1998)，因此人们已经开始把注意力转向后基因组计划上去，从Sequence Genomics转移到 Structural Genomics和 Functional Genomics。这一宏伟计划的进行必将影响到其他基础学科，特别是化学学科。生命过程的大量化学问题也将成为化学家关心的焦点。最近在美国化学会召开的“ 21世纪化学的挑战”讨论会上，加州理工大学的P.Dervan认为“人类基因组计划的完成将向化学家提出8万个有兴趣的问题”(Chemical＆ Engineering News April 27，1998)。
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近代科学技术的发展带有明显的多学科协同促进的性质，特别是基础研究是科技和经济发展的推动力和新学科发展的源泉。20世纪生命科学的进展包含了无数化学家基础研究的成果。1953年，J.Watson和F.Crick在DNA纤维的X射线衍射图象的基础上提出了双螺旋结构的分子模型，为今天分子生物学奠定了基础。在这模型中碱基之间形成氢键相互配对的原则，决定了各种生物的遗传本质和DNA复制的化学基础。1985年H.Smith和K.Mullis利用DNA双螺旋解链再以每条单链为模板进行复制，再聚合的性质，发明了聚合酶链式反应(PCR)，从而使分子生物学在技术上有了一个突破和飞跃。H.G.Khorana开创的磷酸二酯法合成寡核着酸不但证明了DNA上每三个碱基组成一个三联体密码子编码一个氨基酸，从而提出了一套遗传密码，而且也开始了人工合成DNA的研究。从此，磷酸三酯法和结合固相合成的亚磷酸胶法，氢亚磷酸三酯法使DNA的合成方法日趋完善，使每步收率达到99%以上。目前每一个分子生物学的实验室都可以利用DNA自动合成仪合成所需要的寡聚核苷酸。DNA合成成为一项常规技术，基因重组在此基础上成为人类改造物种，改变遗传过程的一个崭新的技术。化学学科的成就在这一过程中推动了生命科学的进展，而近年来生命科学的进展又给化学家提出很多问题也必将推动化学学科的发展。
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随着后基因组计划的进行将给结构生物学(Structural Biology)和蛋白质化学(Protein Chemistry)和糖化学(Carbohydrate Chemistry)带来很多新的课题。生物大分子的结构研究将提高到一个新的水平。1998年4月国际生物大分子精细结构数据库中蛋白质、肽、病毒的三维结构已达6617个，核酸536个，而糖只有12个。蛋白质的结构研究中对难度较大的膜蛋白、糖蛋白的结构研究将成为热点。除了晶体结构的研究外，人们发展高分辨、高磁场的核磁共振技术研究蛋白质在溶液中的构象。蛋白质的溶液构象直接关系到蛋白质的生理功能。近年来对分子伴侣(Chaperon)的研究热情说明这一问题的重要性。基因表达出蛋白质的氨基酸序列以后如何进一步折叠成具有三维空间的高级结构分子伴侣起着重要的作用。从化学的角度如何研究这种大分子之间的相互作用仍然是一个重要问题。疯牛病发病机理的发现对这一问题的研究提供了一个绝好的素材。疯牛病(BSE，Bovine Sponglform Encephalopathy，Mad Cow Disease)产生于牛脑组织发现海绵状病灶，由朊病毒( Prion)引起，这也是第一个由蛋白质传染的疾病，与人的一种脑软化疾病(CJD，Creutzfeldt-Jakob Disease)有类似的情况。 S.B.Prusiner发现正常的蛋白 PrPc (Prion Protein cellular)结构中含有多个a螺旋结构，而且可以被蛋白酶水解，而病变后的蛋白 PrPs (prion Protein scraPie)的结构中虽然氨基酸的序列没有变化，但立体结构改变很大，含有多个β折叠，而且不被蛋白酶水解。因此蛋白质构象的改变形成了疾病(Chemical Engineering NewsFeb.9，1998)。关于传染过程有以下几种假设：1.PrPc 和PrPs形成杂化的二聚体(heterodimer)从而诱导产生都是PrPs的均一的一聚体(homodimer)，后者解聚后再去传染正常的PrPc (Griffith＆Prusiner)。2.PrPs作为一个坏的种子(Bad Seed)去传染PrPc (Gajdusek＆Lansbury)。3.PrPc 在分子伴侣(Chaperon)作用下形成 PrPs(Prusiner＆ DeArmond)。现已证明一些热休克蛋白(Heat Shock Protein)如 Hsp60、Hsp104、GroEL等都可以以 PrPs为模板使 PrPc 生成PrPs，这中间的反应过程、影响因素等一系列化学问题都值得深人探讨。 膜蛋白的研究更是联系到很多受体和离子通道的功能，这些蛋白在维持人体的正常生理过程以及药物治疗中都有着重要意义。R.Mackinnon研究了膜的钾离子通道，得到了钾离子通道蛋白的X一行射晶体结构。(Science 280，69，1998)发现该蛋白由四个亚单位组成，每个亚单位有二个跨膜的a螺旋结构。离子通道开口处的氨基酸决定什么离子通过，氨基酸例链围绕着离子通道的开口处形成一个屏障，以氢键或Van der Wall力驱动离子通道口的打开或关闭，这些离子通道是如何识别不同的离子的？又如何保持着一定的离子浓度维持一个平衡？受哪些因素的影响来调节通道的开关？都是有趣的生物大分子与无机离子相互作用的化学课题。
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糖蛋白的研究不仅是蛋白质化学的问题，更多的是糖化学的问题。不像蛋白质和核酸，多糖的结构测定和简便的测序方法以及高效快速的多糖合成都有待解决，这是一块有待开垦的处女地。然而多糖的生理功能又联系到很多重要的生命过程。W.A.Hendrickson得到了HIV-1病毒进攻T细胞的gp120蛋白的晶体结构(Nature 393，648(1998))发现蛋白的表面被糖分子覆盖，蛋白与T细胞表面的CD4受体结合，结合部分的蛋白含有可变的结构，因此不易被免疫系统识别，同时由于糖的覆盖也使得免疫系统无法接近蛋白，这些都造成了制造抗艾滋病疫苗的困难。其他一些重要的生理过程如炎症反应、受体的识别、免疫反应等都要求对多糖分子的结构了解和合成相应的目标分子并研究其生物活性。近年来Chi-Huey Wong在多糖的合成领域所开创的自动合成程序将给生物学家提供方便的工具(Science 283，911(1999))，相信这一领域今后将会有更快的发展。
基因的转录表达在生命过程中有着非常精确的“时”、“空”控制机制，在这一过程中连系到一系列的生物大分子与生物大分子的相互作用，如DNA、RNA与蛋白、蛋白与蛋白，也连系到一系列生物大分子与传递信息的有机小分子和无机离子之间的相互作用。模拟这些复杂过程的人工模型研究，搞清基本规律将有助于了解这些生命过程。为此仿生化学(BiomimetiC Chemistry)、生物有机化学、生物无机化学将有用武之地。例如已经知道ATP合成酶合成ATP以及ATP水解释放能量都伴随着质子的转移使细胞膜内外产生电位差。活化的质子化的酶(F1-ATP酶)显示高度的水解活性，而释放的质子被一种称之为 Fo 蛋白所接受，该蛋白通过细胞膜，在F1-ATP酶和Fo蛋白之间有80A的距离，通过ATP酶的r 亚单位把它们连接。生物化学已经证明F1-ATP酶有三个a亚单位三个β亚单位和一个 r亚单位组成。 F1-ATP酶在工作时亚单位是交替反应的，但并没有直观的看到这些亚单位在工作时是如何交替反应的。日本年轻的研究生 Hroauki Nogi人工组装了一个 ATP酶，他使 a和 β亚单位固定在一个膜上，同时用荧光标记的肌动蛋白与r亚单位连接，结果在荧光显微镜下发现ATP酶在高浓度 Mg2+存在下荧光标记的了亚单位按逆时针方向作圆周转动，而低浓度Mg2+存在下这种转动每次旋转 1200完全证明了a、β亚单位交替反应的机制，直观地看到生物大分子的动态变化。目前单分子激发的技术、单分子操作的技术在小分子中已经使人们有可能更微观地看到分子的真实情况，研究单分子反应动力学。因此利用这些技术研究生物大分子也将使人们对生命过程的了解提高到一个新的层次。
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后基因组计划的一个更直接的结果是将发现一批功能基因(Functlorlal Genomics)和对研究新药具有指导作用的药用基因(Pharmaco Genomics)。因此世界各大制药公司都已大量投资于功能基因的开发，希望从中带来巨大的经济利益。如 Novartis公司投资 2.5亿美元在美国建立研究所，计划10年研究和疾病与治疗有关的功能基因。其他如 Bristol-Meyer Squibb与 Affymetrix，MillenniumPharmaceuticals合作 5年，每年投资 8百万美Th；Smith-KlineBeecham与 Human Genome Science合作投资 1.25亿美兀；Hoechst Marion Roussel和 Ariad Pharmaceuticals也签订5年合同投资8500万美元。功能基因的发现，其编码蛋白的结构研究以及相应的与其相互作用的有机小分子的合成将形成一个新药的发现的生产线。化学家将有可能合成出各种对功能基因起调节作用的有机小分子或生物大分子的类似物、模拟物，这不仅会创造出新的药物，也将进一步揭示人体复杂调控机制的奥秘。最近发现的二个与饥饿有关的多肽“Orexins”(Cell，92，573，1998)引起了人们从中发现新的减肥药的兴趣。
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重组基因的技术不仅在生物学领域带来了革命性的变化，也给化学学科创造新的化学结构和构建结构多样性的化合物库带来了新的技术。随着用组合化学的方法构建分子库，利用生物技术来构建分子库也越来越受到重视，组合生物合成(Combinatorial biosynthesis)也随之产生。(Chemical＆Engineering News Sept.14，1998)人们在天然产物研究中搞清楚了很多天然成分的生物合成途径，知道了相应的酶和底物，因此可以通过重组基因的技术克隆这些酶或改造这些酶，从而使天然成分的结构按人们的意志得到改造。C.Carreras对 Polyketide的生物合成研究是一个成功的例子。Polyketide合成酶是一个大的多功能酶，由独立的活化位置的各种催化酶装配而成，因此改变酶中的功能区即可影响到生成的Polyketide的结构。这样不但可以人为的生成很多新的结构类型，也可以无序地把这些功能区组合起来则将产生一个结构多样性的 Polyketide的分子库。这种组合基因(Combinatorial Genomics)和随之产生的组合生物学(Combinatorial Biology)对天然资源将会产生深远影响，人们将会探索能否利用这些技术创造新的高分子材料，创造出新的橡胶、新的木材给人类带来新的资源。
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化学在过去较长的时间里对小分子之间的反应研究得很多，这些反应都是一些相对比较快的反应和比较简单的体系。而生命科学的进展带给化学家的问题都是大分子与大分子或者大分子与小分子之间的反应。这些都是一些相对比较慢的过程和比较复杂的体系。作用的形式也不仅仅只是化学键的断裂、组合或重排，而是包含了很多的弱相互作用(氢键、偶极作用、范德华力等等)。大分子与大分子的相互作用以及大分子与小分子的相互作用又联系到复杂的结构层次上的变化。不像小分子之间的反应分子在反应体系中作布朗运动无序碰撞而反应。大分子可能通过有序的高级结构重组，其中的能量传递、信号分子的传递又会产生新的变化。化学家对小分子之间的相互作用已经有了一系列的监测、跟踪、定性、定量以及理论计算等方法，而对大分子与大分子、大分子与小分子相互作用的复杂体系的慢过程却缺乏相应的方法和工具。总之，化学家面临的将是一个过去不熟悉的领域，有待在理论上、实践上及相应的技术上进行更深人的研究。, 百拇医药