我国毒理学的回顾与展望(2)
3 毒理学研究方法和技术进展毒理学研究所用的方法和技术决定于要解决的问题。毒理学随科学发展,尤其是随着生物学和医学的发展而发展。毒理学发展的历史证明,引进新的概念、新的理论、新的方法和技术,会导致新的边缘学科的形成,出现毒理学新的分支。分子毒理学的形成是一个明显的见证。在毒理学研究中只要主动引进一种新的方法或技术,就有可能开创一个新的领域,获得一批创新的和领先的科研成果。例如生物芯片包括基因芯片、蛋白质芯片的应用,将取代一些耗时的DNA印迹法(Southernbkot)、蛋白质印迹法(Westernbkot)、RNA印迹法(Northernbkot)、和点印迹法(dotbkot)[7,12,13]。毒理学研究涉及受试化学物及其代谢产物的定性和定量问题,需要应用分析化学的方法。色谱-质谱联用的方法已得到应用。毒理病理学方法包括酶组织化学及免疫组织化学,可用于揭示病变的性质和定位,近年来,也用于基因包括癌基因和抑癌基因、DNA修复基因等的表达。经典的病理学检查往往是定性或半定量的,现今结合图像分析,可将图像的改变转化为数据,做到定量研究。计算机体层摄影(CT)、磁共振成像(MRI)和超声检查可提供形态和功能改变的信息[1,19]。实质脏器功能主要应用血液和尿生化指标改变,多功能生化检测仪,在一次进样后可同时检测百余种指标。血液和尿液酶谱分析已广泛应用。对脑的研究现常用微电极观察特定脑区的电活动。化学物对海马回的作用揭示了大脑学习与记忆的功能,研究毒物对基底节的作用有助于了解Parkison’s病[20～22]。大脑诱发电位(evokedpotentiak)技术可客观地检查感觉神经系统通路的结构和功能。还常用神经递质及其代谢产物的分析[15,23,24]。我国神经行为方法在研究职业性毒物方面已广泛应用。
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4 我国毒理学的将来在世纪交替之际,已有一些毒理学家撰写论文,论述21世纪毒理学的任务和发展趋势。这里我们只是概括地提出未来的20年里,我国开展毒理学工作的几点意见。关于如何外推种属之间的毒性效应,如何预测多种化学物联合作用方式,如何确定环境和遗传因素在疾病发生中的相对作用问题,化学物的结构与毒性关系及如何预测新化学物的毒性,对新型产品如转基因食品、新型生物制品如何安全性评价,都是毒理学的重要课题,可能是需要长期进行的课题。
4.1 更紧密地为经济建设服务,创建更安全的生活环境毒理学与人民的日常生活、环境保护、经济的持续发展和人们的健康密切相关。毒理学在揭示外源化学物对人类和环境生态的潜在危害,从而在预防和控制这类危害中起着重要作用,它必将得到更迅速的发展。毒理学首先应更紧密地为经济建设服务。因此,对化学物和健康相关产品的毒性鉴定或它们的健康安全评价,仍将是毒理学的重要工作内容[8,19]。但是,过去常规的LD50毒性测试将代之以用几只小鼠测定大致致死量,如用5mg/kg、50mg/kg、500mg/kg和5000mg/kg剂量分别给4只小鼠染毒,了解致死剂量的可能范围。利用定量构-效关系研究和建立化学物毒性预测系统已成为今后毒理学研究的内容。毒理学工作者在药物、农药、食品、饲料、添加剂、日用化学品、工业化学品等开发研究中,根据定量构-效关系的知识结合体外毒性测试,可以提供更有效、更安全、低残留的化学结构,及早介入外源化学物对生物体危害的预防和控制[19]。
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4.2 深入开展毒作用及其机制的研究在化学物的毒作用研究方面,将更广泛地应用体外试验系统。完善致畸物、致突变物和致癌物的筛检系统,筛选出需要优先进一步研究的化学物,建立合适的组合试验,判定可能具有这类危害的化学物,为禁止生产和使用,加强管理提供依据。神经毒性、肝肾毒性、生殖毒性、内分泌干扰物和免疫毒性等测定,都已建立体外测试系统,它们在预测对整体动物和人的相应作用方面的意义,将作进一步的验证。体外试验系统在20世纪后期,揭示生命的奥秘和毒物作用机制方面起了重要作用。据统计,生物学和医学获得诺贝尔奖的课题,80%以上都是利用体外试验系统完成的。人类基因组测序计划的完成,同时已发现一批人类重要的致病基因,当前研究的重点已转向疾病发生的多基因分析。另一个动向是,将从结构研究转向功能和结构与功能关系的研究,亦即功能基因组学,如环境基因组学的研究已经启动,其中包括药物和毒物基因组学的研究,预计可能延续整个21世纪[20]。生物芯片技术可用于筛选毒性相关基因、揭示毒作用的基因表达谱、快速筛选毒物、筛选和检测基因多态性、检测基因突变、进行安全性评价等,从而为解决化学物的联合作用、高通量的筛选化学物、研究毒作用机制等问题[12,13]。我国近来报道应用基因芯片技术探讨小鼠胚胎心脏发育过程中的差异基因,结果表明,在8404个靶基因中,143个基因差异表达,其中上调基因52个,下调基因91个,分别是细胞分裂、凋亡、信号传导、基因和蛋白质表达调控及某些功能尚不清楚的基因[14]。随功能基因组时代(亦称后基因组时代post-genomeera)的到来,生命科学中出现了蛋白质组学(proteomics)、糖原组学(gkycomics)、代谢组学(metabonomics)和细胞组学(cekkomics)等新兴学科[8,19]。这些新兴学科不同于以往学科的地方是:它们以生物体内全部基因或蛋白质为对象进行整体性研究。除了基因组学和蛋白组学研究等“整体性研究”外,由于复杂系统理论和非线性科学的发展,关注的对象已不再停留于一条代谢途径或信号转导通路,而是提升到了细胞活动的网络和生物大分子之间复杂的相互作用。越来越多的科学家认识到,生命是一个复杂的非线性系统。它具有自组织和自装配的特性。一些简单的分子装配形成了生物大分子以后就会出现某种或某些新的性质,而生物大分子之间的相互作用与自组织也会导致新功能的产生。这些新产生的性质或功能是难以从形成它们的物质基础上推导出来的。在后基因组时代,现有的生物学理论和方法暴露出了越来越大的局限性,这表明又到了一个需要多学科交叉的新阶段[19]。生命科学的发展趋势,为现代毒理学的发展指明了方向,同时我们深信,毒理学工作者在推动生命科学发展中也将起到重要作用。, 百拇医药
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4 我国毒理学的将来在世纪交替之际,已有一些毒理学家撰写论文,论述21世纪毒理学的任务和发展趋势。这里我们只是概括地提出未来的20年里,我国开展毒理学工作的几点意见。关于如何外推种属之间的毒性效应,如何预测多种化学物联合作用方式,如何确定环境和遗传因素在疾病发生中的相对作用问题,化学物的结构与毒性关系及如何预测新化学物的毒性,对新型产品如转基因食品、新型生物制品如何安全性评价,都是毒理学的重要课题,可能是需要长期进行的课题。
4.1 更紧密地为经济建设服务,创建更安全的生活环境毒理学与人民的日常生活、环境保护、经济的持续发展和人们的健康密切相关。毒理学在揭示外源化学物对人类和环境生态的潜在危害,从而在预防和控制这类危害中起着重要作用,它必将得到更迅速的发展。毒理学首先应更紧密地为经济建设服务。因此,对化学物和健康相关产品的毒性鉴定或它们的健康安全评价,仍将是毒理学的重要工作内容[8,19]。但是,过去常规的LD50毒性测试将代之以用几只小鼠测定大致致死量,如用5mg/kg、50mg/kg、500mg/kg和5000mg/kg剂量分别给4只小鼠染毒,了解致死剂量的可能范围。利用定量构-效关系研究和建立化学物毒性预测系统已成为今后毒理学研究的内容。毒理学工作者在药物、农药、食品、饲料、添加剂、日用化学品、工业化学品等开发研究中,根据定量构-效关系的知识结合体外毒性测试,可以提供更有效、更安全、低残留的化学结构,及早介入外源化学物对生物体危害的预防和控制[19]。
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4.2 深入开展毒作用及其机制的研究在化学物的毒作用研究方面,将更广泛地应用体外试验系统。完善致畸物、致突变物和致癌物的筛检系统,筛选出需要优先进一步研究的化学物,建立合适的组合试验,判定可能具有这类危害的化学物,为禁止生产和使用,加强管理提供依据。神经毒性、肝肾毒性、生殖毒性、内分泌干扰物和免疫毒性等测定,都已建立体外测试系统,它们在预测对整体动物和人的相应作用方面的意义,将作进一步的验证。体外试验系统在20世纪后期,揭示生命的奥秘和毒物作用机制方面起了重要作用。据统计,生物学和医学获得诺贝尔奖的课题,80%以上都是利用体外试验系统完成的。人类基因组测序计划的完成,同时已发现一批人类重要的致病基因,当前研究的重点已转向疾病发生的多基因分析。另一个动向是,将从结构研究转向功能和结构与功能关系的研究,亦即功能基因组学,如环境基因组学的研究已经启动,其中包括药物和毒物基因组学的研究,预计可能延续整个21世纪[20]。生物芯片技术可用于筛选毒性相关基因、揭示毒作用的基因表达谱、快速筛选毒物、筛选和检测基因多态性、检测基因突变、进行安全性评价等,从而为解决化学物的联合作用、高通量的筛选化学物、研究毒作用机制等问题[12,13]。我国近来报道应用基因芯片技术探讨小鼠胚胎心脏发育过程中的差异基因,结果表明,在8404个靶基因中,143个基因差异表达,其中上调基因52个,下调基因91个,分别是细胞分裂、凋亡、信号传导、基因和蛋白质表达调控及某些功能尚不清楚的基因[14]。随功能基因组时代(亦称后基因组时代post-genomeera)的到来,生命科学中出现了蛋白质组学(proteomics)、糖原组学(gkycomics)、代谢组学(metabonomics)和细胞组学(cekkomics)等新兴学科[8,19]。这些新兴学科不同于以往学科的地方是:它们以生物体内全部基因或蛋白质为对象进行整体性研究。除了基因组学和蛋白组学研究等“整体性研究”外,由于复杂系统理论和非线性科学的发展,关注的对象已不再停留于一条代谢途径或信号转导通路,而是提升到了细胞活动的网络和生物大分子之间复杂的相互作用。越来越多的科学家认识到,生命是一个复杂的非线性系统。它具有自组织和自装配的特性。一些简单的分子装配形成了生物大分子以后就会出现某种或某些新的性质,而生物大分子之间的相互作用与自组织也会导致新功能的产生。这些新产生的性质或功能是难以从形成它们的物质基础上推导出来的。在后基因组时代,现有的生物学理论和方法暴露出了越来越大的局限性,这表明又到了一个需要多学科交叉的新阶段[19]。生命科学的发展趋势,为现代毒理学的发展指明了方向,同时我们深信,毒理学工作者在推动生命科学发展中也将起到重要作用。, 百拇医药