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编号:11308197
药物遗传学与肿瘤个体化治疗
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    参见附件(71kb)。

    青岛大学医学院附属医院 梁 军 吕红英

    以往肿瘤的化学治疗多是根据经验,建立在肿瘤学实验和临床试验结果的基础上。许多抗癌药物在不同人体的多态酶系的生物转化和解毒作用下,其药效和毒性明显不同。根据体表面积给出的药物剂量会使那些存在酶活性缺陷的患者处于严重毒性和治疗失败的高风险中 [ 1 ] 。药物遗传学就是通过识别特定的多态基因型筛选出那些有增加药物毒性风险的患者并为其选择特殊的化疗方案。遗传多态性多是由于基因的特定位置存在不同的核苷( SNP ,单核苷酸多态性)。药物遗传的多态性主要是药物代谢酶 [ 2 ] 。本文将从药物代谢酶、药物靶、药物运输因子及 DNA 修复酶等几个方面综述遗传多态性与肿瘤个体化治疗的关系。

    一、药物代谢酶多态性与肿瘤治疗

    药物代谢酶催化两个阶段反应。细胞色素酶 P450(CYPs) 主要催化第一阶段反应(氧化,还原和水解),大多数药物都要经过 CYPs 解毒或者使无活性的前体药物活化。第二阶段酶通常结合第一阶段产物、其它的反应介质或是生成更利于肾脏或胆汁排泄的极性衍生物。包括尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶( UGTs ), N -乙酰基转移酶( NATl , NAT2 )谷胱甘肽 S 转移酶和磺基转移酶 [3] 。

    (一)细胞色素酶 Cytochrome P450s

    人类至少有 30 种 CYP 的同工酶,但参与抗癌药物代谢的有 CYP3A, CYP1A, CYP2B, 和 CYP2C 几种亚型 [4] 。一种 SNP , A>G ,插入 CYP3A5 基因内含子 3 中 (CYP3A5*3) ,转录异常的 mRNA, 编码出无活性的 CYP3A5 。个体中至少要有一个 CYP3A5*1 等位基因(编码正常的 mRNA ) CYP3A5 才能使肝脏和肠壁的 CYP3A 有活性。 CYP3A5 是 CYP3A4 的底物, CYP3A4 参与抗癌药物的代谢,所以 CYP3A5 的多态性可影响药效 [ 5 ] 。

    CYP3A4 和 CYP3A5 可催化泰素帝(用于乳腺癌和卵巢癌)环化前的初始氧化。 CYP2C8 参与紫杉醇的代谢,其表达也是多态性的。有 6 种变异在不同种族间证实。 CYP2C8*2 只出现在非洲-美洲,概率为 0.18 %,而 CYP2C8*3 主要出现在白种人中,约 0.13 %。体外功能研究显示, CYP2C8*3 代谢紫杉醇的效能比 CYP2C8*1 低。有研究发现,日本人中仅少数发生 CYP2C8 突变(仅 0.25%CYP2C8*5 , 475 位 A 缺失),使得紫杉醇在日本的使用受限,而高加索人和非裔美国人有多种等位基因类型,其基因变异率约 2-15% 。 CYP2C8*3 的纯合子可能有更重要的临床作用。 CYP2D6 参与三苯氧胺的代谢,可将其代谢为更强的抗雌激素物质 -4- 羟基三苯氧胺。目前关于基因型-表型的研究仍尚未一致 [6] 。

    (二) 尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶 Uridine diphosphate glucuronosyltransferases (UGTs)

    UGTs 是由内质网装配的跨膜蛋白,具有组织特异性。能催化多种内源性和外源性的可溶性脂质葡糖醛酸化,增加底物的极性,使其更好的被从体内清除。人类的 UGTs 被分为 UGT1 , UGT2 两个家族。编码 UGT1 家族的基因复合体在染色体 2q37 上, UGT1 的基因至少包括 13 个亚型,并分为更多的亚基: UGT1A1 , UGT1A2 直到 UGT1A12 。最常见的多态性是一个二核苷酸( TA )插入了启动子 TATA 盒中,形成 (TA)7 TAA (UGT1A1*28) ,这样就使 UGT1A1 基因表达减少约 30 %。人群中有 0.5 %- 19 %的这种变异的纯合子,造成 Gilbert's 综合征(高加索人,黑人,和亚洲人)。 UGT1A1 基因的转录活性与 TATA 盒中 TA 重复的数目成反比。 UGT1A1 使胆红素葡糖醛酰化,其异常遗传多态性与家族性高胆红素血症有关,如 Crigler-Najjar 综合征 1 型 (CN-I) 和 Ⅱ 型 (CN-II), 及 Gilbert's 综合征 [ 7 ] 。

    UGT1A1 参与依立替康的代谢。依立替康( CPT-11 )是治疗转移性结直肠癌,肺癌等多种实体瘤的一种喜树碱的衍生物。它是一种前体药物,必须被组织中的羧酸酯酶代谢为 SN-38 ,后者通过特异性抑制拓扑异构酶 Ⅰ 发挥其抗肿瘤活性。 SN-38 由胆汁排泄可继续留在胃肠道中直接损害肠上皮,引起持续的腹泻。 SN-38 结合葡萄糖醛酸甙生成无活性的 SN-38 葡萄糖醛酸甙,则易被肾脏清除。依立替康代谢的遗传素质可由 UGT1A1 的活性决定 [ 8 ] 。

    Iyer 等 [ 9 ] 发现 SN-38 葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子 (TA) 7 /(TA) 7 和杂合子 (TA) 6 /(TA) 7 时比野生的基因型 (TA) 6 /(TA) 6 明显降低 , 分别减少 50 %, 25 %。各种亚型的活性最大与最小的相差 17 倍。那些有较低的葡萄糖醛酸化率的患者积累 SN-38 引发毒性。 Gupta 等 [ 10 ] 发现两例 Gilbert's 综合征患者(纯合子)出现了严重的白细胞减少症和/或腹泻。另外一项前瞻性研究显示, 20 例患有实体瘤的患者接受 CPT- 11 300mg/m 2 / 3 周,基因型为纯合子 (TA) 7 /(TA) 7 和杂合子 (TA) 6 /(TA) 7 的患者比野生的基因型 (TA) 6 /(TA) 出现了更多的严重的白细胞减少症和/或腹泻( P =0.001 ),并与其绝对白细胞计数有明显相关 [ 11 ] ( P <0.0001 )。

    Kenichiro Ogura 等 [12] 研究发现,三苯氧胺( TAM )的代谢产物之一反式 4 羟基 TAM ( trans-4-HO-TAM )比 TAM 有更强的结合雌激素受体的能力, trans-4- HO-TAM 及其同分异构体 cis-4-HO-TAM 经 N- 糖基化后分泌,催化这一反应的 UGT 只有 UGT1A4 。除了 UGT1A4 和 UGT1A3 以外的所有 UGTs 催化 4-HO-TAM 的 O- 糖基化反应,而这一反应使 4-HO-TAM 与 ER 的结合大大降低。

    (三)硫嘌呤甲基转移酶 Thiopurine S-methyltransferase (TPMT)

    TPMT 是药物遗传学在肿瘤学临床应用的最好例子。 TPMT 是常染色体显性遗传。 TPMT 基因位于染色体 6p22.3 上,包括 10 个外显子,其中 8 个编码蛋白。其多态性是由于其开放阅读框内有非同一的 SNPs ,变异的蛋白更易降解导致酶的活性降低。 TPMT 有 9 种等位基因被证实,三种变异型: TPMT*2 (G238C), TPMT*3A (G460A 和 A719G), 及 TPMT*3C (A719G) ......

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