基于整合药理学的中药注射剂质量风险管控策略及关键技术(1)
[摘要] 该文聚焦于中药注射剂质量风险问题，通过分析其重大技术需求，提出中药整合药理学研究策略，进而构建了中药注射剂质量风险管控关键技术体系。然后以生脉注射液为例，研究建立了基于整合药理学的中药注射剂质量风险管控方法。
[关键词] 中药注射剂;生脉注射液;中药整合药理学;质量风险管控;多向药理学
[收稿日期] 2014-11-30
[通信作者] 赵筱萍， E-mail：zhaoxiaoping@zcmu.edu.cn;李正，E-mail：lizheng1@gmail.com
中药注射剂是我国医药工业拥有自主知识产权并最具特色的药品，其独特的临床疗效具有不可替代性，在我国医疗保障体系中发挥着不容忽视的作用。然而，大部分中药注射剂化学物质组成复杂，受质检技术所限，现行药检方法难以确保中药注射剂质量;此外，制药工艺精密度不高、过程质量控制技术落后，尤其是缺乏质量风险管控技术工具，生产管理与产品质量控制技术脱节，导致个别品种出现质量问题，影响了中药注射剂声誉。因此，如何加速构建中药注射剂质量风险管控技术体系，有针对性地实施制药工艺品质及制药技术升级改造，大幅度提高药品质量风险管控能力和科技竞争力，已成为相关中药生产企业乃至我国医药科技发展的战略抉择。这是做大做强中药注射剂进程中必须要突破的难关，也是推动中药工业科技进步的重要方向。
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1 中药注射剂质量风险管控技术需求分析
1.1 中药注射剂质量风险问题剖析 引发中药注射剂质量风险的影响因素很多，不仅与原辅料(包括药材等)、制药工艺、过程质控机制、药品质检方法及制药设备等密切相关，而且涉及生产车间管理、生产流程管理以及操作人员素质等等。这就要求在建立中药生产全程质量控制系统基础上，构建符合中药注射剂生产特点的质量风险管控体系。因此，必须对中药注射剂开展二次研发工作[1]，一方面通过深入研究药效物质及其作用机制，确定保障药品有效性的质量控制指标群;另一方面通过安全性再评价及有毒有害物质研究，建立确保药品安全性的限量项检测方法;再一方面通过制药工艺及过程质量控制技术升级，打造保证产品一致性精良的生产系统;同时排查质量风险因素及安全隐患，实施生产质量全面管理与药品质量控制一体化，建立中药注射剂质量风险管控体系，进而大幅度提升中药质量标准，提高药品质量可控性和临床疗效。
1.2 药材质检技术需求 中药标准提升工作是国家药品标准提高行动计划的重中之重，其主要任务之一是研究提高药材等原料质量放行标准。通过修订药材质检指标，建立更为科学及可行的质检方法，将重要成分含量上下限控制及有毒有害物质检测纳入质检范围，从中药注射剂生产全过程的源头上确保质量可控，这就需要研究药材质量评价新方法。
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1.3 制药过程质量控制技术需求 中药注射剂质量的优劣源自于药材质量及药品生产流程。药品生产流程中影响产品质量的关键性因素不仅是制药过程质量控制指标的准确性，还取决于制药工艺品质。过程质量控制指标决定了药品质量设定值，而制药工艺的精密度与所产药品的一致性直接关联;也就是说，制药工艺品质及过程质量控制技术水平制约着中药注射剂质量标准的提升。显然，精准控制各工艺环节关键质控点是确保中药注射剂质量的核心工作;要实现中药注射剂制药工艺由较粗放到精细，必须辨识各工艺参数及其控制限与药品质量相关性，科学设置各制药单元工艺质控点及质量控制指标，将制药工人的操作经验模型化并转换为过程质量控制知识源。因此，如何围绕品种的临床定位，依据临床疗效及药品质检指标构建制药过程质量控制方法;如何创新发展中药注射剂生产工艺品质调控技术，显著提升药品质量一致性;如何揭示药品质量与过程参数随动规律，提高药品质量可控性，这是中药注射剂产业当前面对的巨大挑战和重大技术需求。
1.4 制药过程数据管理与分析技术需求 中药注射剂生产流程包括药材前处理、药效物质提取、浓缩、干燥、纯化、制剂等许多制药单元工艺，各单元操作工艺组合成制药过程。中药注射剂制药过程会产生巨量数据，以往既不注意收集和管理这些数据，也不重视对这些数据加以分析和利用，浪费了宝贵的信息资源。如何有效管理这些海量数据并与药品质量进行关联分析，揭示质量风险发生规律，建立质量风险预警预报方法;如何将质量风险溯源到药品生产的每一个环节和流程，为精准控制关键工艺环节的关键质控点提供科学依据;如何采用大数据及工业互联网等新技术理念，创建智能化的制药过程质量控制体系，这是中药制药工程技术领域所面临的重要科技问题。
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1.5 制药过程质量管控一体化技术需求 目前，绝大部分中药注射剂品种在制药过程中没有将生产质量管理与药品质量控制相融合，导致制药过程管理与药品质量控制技术脱节。因此，如何将制药过程质量管理与控制集成整合，形成质量管控联动综合机制;以及如何构建制药过程质量管控一体化技术，提升药品质量风险管控能力，实现中药注射剂品种质量风险最小化，已成为中药注射剂二次研发工作的重点。
2 中药注射剂质量风险管控策略及技术体系
有专家提议创新发展以制药工艺“精密化、数字化及智能化”为主要特征的第三代中药制药技术，推动中药制药技术的升级换代[2]。笔者认为，在大力发展第三代中药制药技术时，应当重视研发中药注射剂等重大品种的质量风险管控技术，构建相应的软硬件系统。
2.1 中药注射剂整合药理学研究策略 无论是以临床疗效为导向，还是以安全性为导向的中药注射剂质量控制模式都应围绕具体品种的临床定位，研究揭示中药药效物质及其作用机制(明确哪些药效物质通过什么途径发挥药效作用，什么时间起效以及呈效时段等)，并研究清楚导致不良反应的有害物质，否则难以建立确保药品安全性和有效性的质量控制方法。中药注射剂与中药其他剂型一样，具有多靶性、多向性、系统性和整体性特点。其多靶性反映出中药药效成分群对疾病靶标群的集群作用，多向性体现在多种生物效应(包括药效及毒副作用等)共呈，系统性表现在多环节及多途径协同产生药效作用，而整体性则独具配伍用药、药效成分群整合调节优势，这些特点致使中药注射剂形成固有的复杂性。当今中药作用机制研究中存在“碎片化”倾向，往往采用单一的现代药理研究方法，导致研究结果较为“零碎”，难以系统阐释和整体揭示中药药效物质及其作用机制。因此，迫切需要建立集各学科知识于一体的整合研究技术平台，这就必须开展中药整合药理学研究。笔者认为，中药整合药理学研究应当包括：①中药化学信息与生物信息整合研究;②基因组/蛋白质组/代谢组等组学信息整合研究;③整体/器官/组织/细胞/分子等多层次药效学整合研究;④多层次药效学、多成分体内过程与PK-PD整合研究;⑤多层次药效学、系统生物学、网络药理学与多向药理学整合，并与多成分体内过程进行整合研究;⑥多向药理学与免疫毒理学整合研究;⑦多层次药效学与临床药学整合研究;⑧多成分体内过程与网络毒理学[3]整合研究等。, http://www.100md.com(赵筱萍 康立源 唐仁茂 李正)
[关键词] 中药注射剂;生脉注射液;中药整合药理学;质量风险管控;多向药理学
[收稿日期] 2014-11-30
[通信作者] 赵筱萍， E-mail：zhaoxiaoping@zcmu.edu.cn;李正，E-mail：lizheng1@gmail.com
中药注射剂是我国医药工业拥有自主知识产权并最具特色的药品，其独特的临床疗效具有不可替代性，在我国医疗保障体系中发挥着不容忽视的作用。然而，大部分中药注射剂化学物质组成复杂，受质检技术所限，现行药检方法难以确保中药注射剂质量;此外，制药工艺精密度不高、过程质量控制技术落后，尤其是缺乏质量风险管控技术工具，生产管理与产品质量控制技术脱节，导致个别品种出现质量问题，影响了中药注射剂声誉。因此，如何加速构建中药注射剂质量风险管控技术体系，有针对性地实施制药工艺品质及制药技术升级改造，大幅度提高药品质量风险管控能力和科技竞争力，已成为相关中药生产企业乃至我国医药科技发展的战略抉择。这是做大做强中药注射剂进程中必须要突破的难关，也是推动中药工业科技进步的重要方向。
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1 中药注射剂质量风险管控技术需求分析
1.1 中药注射剂质量风险问题剖析 引发中药注射剂质量风险的影响因素很多，不仅与原辅料(包括药材等)、制药工艺、过程质控机制、药品质检方法及制药设备等密切相关，而且涉及生产车间管理、生产流程管理以及操作人员素质等等。这就要求在建立中药生产全程质量控制系统基础上，构建符合中药注射剂生产特点的质量风险管控体系。因此，必须对中药注射剂开展二次研发工作[1]，一方面通过深入研究药效物质及其作用机制，确定保障药品有效性的质量控制指标群;另一方面通过安全性再评价及有毒有害物质研究，建立确保药品安全性的限量项检测方法;再一方面通过制药工艺及过程质量控制技术升级，打造保证产品一致性精良的生产系统;同时排查质量风险因素及安全隐患，实施生产质量全面管理与药品质量控制一体化，建立中药注射剂质量风险管控体系，进而大幅度提升中药质量标准，提高药品质量可控性和临床疗效。
1.2 药材质检技术需求 中药标准提升工作是国家药品标准提高行动计划的重中之重，其主要任务之一是研究提高药材等原料质量放行标准。通过修订药材质检指标，建立更为科学及可行的质检方法，将重要成分含量上下限控制及有毒有害物质检测纳入质检范围，从中药注射剂生产全过程的源头上确保质量可控，这就需要研究药材质量评价新方法。
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1.3 制药过程质量控制技术需求 中药注射剂质量的优劣源自于药材质量及药品生产流程。药品生产流程中影响产品质量的关键性因素不仅是制药过程质量控制指标的准确性，还取决于制药工艺品质。过程质量控制指标决定了药品质量设定值，而制药工艺的精密度与所产药品的一致性直接关联;也就是说，制药工艺品质及过程质量控制技术水平制约着中药注射剂质量标准的提升。显然，精准控制各工艺环节关键质控点是确保中药注射剂质量的核心工作;要实现中药注射剂制药工艺由较粗放到精细，必须辨识各工艺参数及其控制限与药品质量相关性，科学设置各制药单元工艺质控点及质量控制指标，将制药工人的操作经验模型化并转换为过程质量控制知识源。因此，如何围绕品种的临床定位，依据临床疗效及药品质检指标构建制药过程质量控制方法;如何创新发展中药注射剂生产工艺品质调控技术，显著提升药品质量一致性;如何揭示药品质量与过程参数随动规律，提高药品质量可控性，这是中药注射剂产业当前面对的巨大挑战和重大技术需求。
1.4 制药过程数据管理与分析技术需求 中药注射剂生产流程包括药材前处理、药效物质提取、浓缩、干燥、纯化、制剂等许多制药单元工艺，各单元操作工艺组合成制药过程。中药注射剂制药过程会产生巨量数据，以往既不注意收集和管理这些数据，也不重视对这些数据加以分析和利用，浪费了宝贵的信息资源。如何有效管理这些海量数据并与药品质量进行关联分析，揭示质量风险发生规律，建立质量风险预警预报方法;如何将质量风险溯源到药品生产的每一个环节和流程，为精准控制关键工艺环节的关键质控点提供科学依据;如何采用大数据及工业互联网等新技术理念，创建智能化的制药过程质量控制体系，这是中药制药工程技术领域所面临的重要科技问题。
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1.5 制药过程质量管控一体化技术需求 目前，绝大部分中药注射剂品种在制药过程中没有将生产质量管理与药品质量控制相融合，导致制药过程管理与药品质量控制技术脱节。因此，如何将制药过程质量管理与控制集成整合，形成质量管控联动综合机制;以及如何构建制药过程质量管控一体化技术，提升药品质量风险管控能力，实现中药注射剂品种质量风险最小化，已成为中药注射剂二次研发工作的重点。
2 中药注射剂质量风险管控策略及技术体系
有专家提议创新发展以制药工艺“精密化、数字化及智能化”为主要特征的第三代中药制药技术，推动中药制药技术的升级换代[2]。笔者认为，在大力发展第三代中药制药技术时，应当重视研发中药注射剂等重大品种的质量风险管控技术，构建相应的软硬件系统。
2.1 中药注射剂整合药理学研究策略 无论是以临床疗效为导向，还是以安全性为导向的中药注射剂质量控制模式都应围绕具体品种的临床定位，研究揭示中药药效物质及其作用机制(明确哪些药效物质通过什么途径发挥药效作用，什么时间起效以及呈效时段等)，并研究清楚导致不良反应的有害物质，否则难以建立确保药品安全性和有效性的质量控制方法。中药注射剂与中药其他剂型一样，具有多靶性、多向性、系统性和整体性特点。其多靶性反映出中药药效成分群对疾病靶标群的集群作用，多向性体现在多种生物效应(包括药效及毒副作用等)共呈，系统性表现在多环节及多途径协同产生药效作用，而整体性则独具配伍用药、药效成分群整合调节优势，这些特点致使中药注射剂形成固有的复杂性。当今中药作用机制研究中存在“碎片化”倾向，往往采用单一的现代药理研究方法，导致研究结果较为“零碎”，难以系统阐释和整体揭示中药药效物质及其作用机制。因此，迫切需要建立集各学科知识于一体的整合研究技术平台，这就必须开展中药整合药理学研究。笔者认为，中药整合药理学研究应当包括：①中药化学信息与生物信息整合研究;②基因组/蛋白质组/代谢组等组学信息整合研究;③整体/器官/组织/细胞/分子等多层次药效学整合研究;④多层次药效学、多成分体内过程与PK-PD整合研究;⑤多层次药效学、系统生物学、网络药理学与多向药理学整合，并与多成分体内过程进行整合研究;⑥多向药理学与免疫毒理学整合研究;⑦多层次药效学与临床药学整合研究;⑧多成分体内过程与网络毒理学[3]整合研究等。, http://www.100md.com(赵筱萍 康立源 唐仁茂 李正)