糖尿病的病因探讨(1)
(北京实验动物研究中心 北京 100012)
【摘要】 糖尿病是一种世界性疾病,发病率很高。是由多种病因引发的症候群，由于胰岛素分泌不足，血糖升高，临床上表现为多尿、多饮、多食和消瘦。如不及时进行治疗，会发生多种并发症，对人体健康危害极大。目前尚无根治方法。适当运动，控制饮食，需要长期持久使用降糖药物。
【关键词】 糖尿病;胰岛素;胰岛β细胞;基因治疗;利拉鲁肽
【中图分类号】 R587
【文献标识码】 B【文章编号】1044-5511(2011)09-0212-02
【Abstract】 In recent decades there has been a rapid rise in the incidence of diabetes worldwide. Diabetes is a group of metabolic diseases characterized by high blood sugar,either because the body does not produce enough insulin or because cells do not respond to the insulin that is produced. This high blood sugar produces the classical symptoms of polyuria,polydipsia，polyphagia and thin. Diabetes without proper treatments can cause many complications. Treatment of diabetes depends on the type. A healthy diet and exercise should be placed as a priority for diabetes treatment.
, 百拇医药
【Key words】 Diabetes mellitus; Insulin; Islet β cell; Genetic thyrapy; Liraglutide
糖尿病是一种常见的代谢和内分泌疾病，是由多种因素共同作用而引发的持续高血糖为基本特征的综合征。由于胰岛素绝对量或相对量不足，引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，并继发维生素、水和电解质代谢障碍。糖尿病分为1型(胰岛素依赖型或青少年糖尿病，insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)、2型(非胰岛素依赖型糖尿病，non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)、 其他特殊类型和妊娠糖尿病。1型糖尿病占所有糖尿病10%～ 15%。随着社会经济发展和人们生活水平提高，糖尿病高危人群在扩大，特别是2型糖尿病发病率和患病率逐年升高[1-5]。糖尿病患者如得不到及时有效治疗，可能出现大血管及微血管并发症，如肾病、胃肠病、视网膜病变、心血管病、脑血管病、皮肤病和糖尿病足等，严重威胁人们身体健康和生命安全，引起了社会广泛关注。
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1引发糖尿病的因素
1.1 遗传因素
糖尿病是一种遗传病。2型糖尿病比1型糖尿病更易遗传。母亲患有糖尿病，其子女患病的概率为20%。父亲患有糖尿病，子女患病的概率为15%。父母均有糖尿病，子女则有25%患病。在双胞胎中，一人发生糖尿病，另一人有50%机率发病。如为单卵双胎，多在同时发病。糖尿病通常是染色体隐性遗传，而且是多基因遗传，后代对糖尿病易感。仅仅遗传易患倾向，至于后代是否发病和何时发病，与后天生活方式、生活习惯和环境等诱发因素密切相关。
迄今为止，还没有发现任何一种单一的遗传基因类型。只要遗传了糖尿病基因，就会得糖尿病。所知道的这几种基因都还只能称为是“易感基因”。1型糖尿病是由于人体第6对染色体短臂上白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因受损有关。糖尿病易感等位基因包括HLA-DR3、DR4、DR3/DR4、DQ、B8、B7、BW15、CW3和DRB1*03-DQB1*02[6、7]等。HLA-DQ基因与糖尿病发生更加密切。1型糖尿病在遗传易感性基础上，由免疫介导引发，胰岛受T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞浸润，在显微镜下呈现出“胰岛炎”，大量胰岛β细胞坏死和凋亡,造成胰岛素绝对量不足，1型糖尿病就发生了。
, 百拇医药
遗传因素对2型糖尿病发病起主要作用，有较高遗传倾向性。但2型糖尿病与HLA基因异常无关。2型糖尿病的病因比1型更加复杂。2型糖尿病的遗传是常染色体隐性遗传，可能是多基因遗传。胰岛素基因位于人体第11对染色体短臂1区5带，由3个外显子和2个内含子组成。全世界已发现5个位点突变基因。胰岛素基因突变，产生结构异常的胰岛素，使胰岛素生物活性下降或丧失。胰岛素受体功能缺陷是糖尿病患者产生胰岛素抵抗的主要原因。胰岛素受体基因位于人体第19对染色体短臂远端P13.3-P13.2区带，由22个外显子和21个内含子组成。胰岛素抵抗不是由于胰岛素受体基因缺陷或葡萄糖运转基因缺陷造成，受体后基因异常可能与胰岛素抵抗有关。由于遗传因素，使靶细胞内酶系统异常，影响胰岛素对细胞内物质代谢的调节，降低胰岛素生物学效应。胰岛素促进各种组织的葡萄糖转运，调节肝脏和肌肉组织糖原合成和分解。胰岛素需依赖葡萄糖转运体(glucose transporter，GLUT)和多种酶的参与，如葡萄糖激酶、糖原合成酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶和丙酮酸脱氢酶等。葡萄糖激酶催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖。当葡萄糖激酶发生障碍，可导致肝脏胰岛素抵抗和胰岛β细胞对葡萄糖不敏感，从而导致胰岛素合成和分泌功能障碍。
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1.2 自身免疫因素
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，机体免疫系统对体内生产胰岛素的胰岛β细胞发动攻击，导致体内胰岛素缺乏，患者需要终生注射外源性胰岛素来控制体内的血糖浓度。具有1型糖尿病基因的患者，遭受外来病原体袭击，外来病原体可能是病毒，也可能是其他微生物(如粗壮假丝酵母菌与解脲支原体混合感染)。外来病原体的化学结构与胰岛β细胞抗原结构近似。外来微生物作用于有遗传倾向的B淋巴细胞，产生特异性抗体。在白细胞介素配合下，经辅助T淋巴细胞(Th细胞)识别，产生病理性免疫反应。在吞噬细胞、补体和自然杀伤细胞(NK细胞)参与下，将有关信息传递给Th细胞，进一步放大了这种病理性免疫反应[8、9]。大部分胰岛β细胞遭受破坏，胰岛素合成和分泌减少和不足，1型糖尿病发生。在1型糖尿病患者血清中存在胰岛素细胞抗体(islet cell autoantibodies,ICA)、胰岛素自身抗体(insulin autoantibody,IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(glutamic acid decarboxylase antibody,GADA)等。1型糖尿病患者常伴有其他自身免疫性疾病，如甲状腺功能亢进、桥本氏甲状腺炎、原发性肾上腺皮质功能减退症、重症肌无力和类风湿性关节炎等。
胰岛素受体抗体(anti-insulin receptor antibody,AIRA)见于胰岛素抵抗综合征病人，AIRA的存在，导致胰岛素受体对胰岛素亲和力降低。AIRA与受体结合，受体不能再与胰岛素结合，因而胰岛素不能发挥正常生理功能。, http://www.100md.com(邵惠训)
【摘要】 糖尿病是一种世界性疾病,发病率很高。是由多种病因引发的症候群，由于胰岛素分泌不足，血糖升高，临床上表现为多尿、多饮、多食和消瘦。如不及时进行治疗，会发生多种并发症，对人体健康危害极大。目前尚无根治方法。适当运动，控制饮食，需要长期持久使用降糖药物。
【关键词】 糖尿病;胰岛素;胰岛β细胞;基因治疗;利拉鲁肽
【中图分类号】 R587
【文献标识码】 B【文章编号】1044-5511(2011)09-0212-02
【Abstract】 In recent decades there has been a rapid rise in the incidence of diabetes worldwide. Diabetes is a group of metabolic diseases characterized by high blood sugar,either because the body does not produce enough insulin or because cells do not respond to the insulin that is produced. This high blood sugar produces the classical symptoms of polyuria,polydipsia，polyphagia and thin. Diabetes without proper treatments can cause many complications. Treatment of diabetes depends on the type. A healthy diet and exercise should be placed as a priority for diabetes treatment.
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【Key words】 Diabetes mellitus; Insulin; Islet β cell; Genetic thyrapy; Liraglutide
糖尿病是一种常见的代谢和内分泌疾病，是由多种因素共同作用而引发的持续高血糖为基本特征的综合征。由于胰岛素绝对量或相对量不足，引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，并继发维生素、水和电解质代谢障碍。糖尿病分为1型(胰岛素依赖型或青少年糖尿病，insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)、2型(非胰岛素依赖型糖尿病，non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)、 其他特殊类型和妊娠糖尿病。1型糖尿病占所有糖尿病10%～ 15%。随着社会经济发展和人们生活水平提高，糖尿病高危人群在扩大，特别是2型糖尿病发病率和患病率逐年升高[1-5]。糖尿病患者如得不到及时有效治疗，可能出现大血管及微血管并发症，如肾病、胃肠病、视网膜病变、心血管病、脑血管病、皮肤病和糖尿病足等，严重威胁人们身体健康和生命安全，引起了社会广泛关注。
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1引发糖尿病的因素
1.1 遗传因素
糖尿病是一种遗传病。2型糖尿病比1型糖尿病更易遗传。母亲患有糖尿病，其子女患病的概率为20%。父亲患有糖尿病，子女患病的概率为15%。父母均有糖尿病，子女则有25%患病。在双胞胎中，一人发生糖尿病，另一人有50%机率发病。如为单卵双胎，多在同时发病。糖尿病通常是染色体隐性遗传，而且是多基因遗传，后代对糖尿病易感。仅仅遗传易患倾向，至于后代是否发病和何时发病，与后天生活方式、生活习惯和环境等诱发因素密切相关。
迄今为止，还没有发现任何一种单一的遗传基因类型。只要遗传了糖尿病基因，就会得糖尿病。所知道的这几种基因都还只能称为是“易感基因”。1型糖尿病是由于人体第6对染色体短臂上白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因受损有关。糖尿病易感等位基因包括HLA-DR3、DR4、DR3/DR4、DQ、B8、B7、BW15、CW3和DRB1*03-DQB1*02[6、7]等。HLA-DQ基因与糖尿病发生更加密切。1型糖尿病在遗传易感性基础上，由免疫介导引发，胰岛受T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞浸润，在显微镜下呈现出“胰岛炎”，大量胰岛β细胞坏死和凋亡,造成胰岛素绝对量不足，1型糖尿病就发生了。
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遗传因素对2型糖尿病发病起主要作用，有较高遗传倾向性。但2型糖尿病与HLA基因异常无关。2型糖尿病的病因比1型更加复杂。2型糖尿病的遗传是常染色体隐性遗传，可能是多基因遗传。胰岛素基因位于人体第11对染色体短臂1区5带，由3个外显子和2个内含子组成。全世界已发现5个位点突变基因。胰岛素基因突变，产生结构异常的胰岛素，使胰岛素生物活性下降或丧失。胰岛素受体功能缺陷是糖尿病患者产生胰岛素抵抗的主要原因。胰岛素受体基因位于人体第19对染色体短臂远端P13.3-P13.2区带，由22个外显子和21个内含子组成。胰岛素抵抗不是由于胰岛素受体基因缺陷或葡萄糖运转基因缺陷造成，受体后基因异常可能与胰岛素抵抗有关。由于遗传因素，使靶细胞内酶系统异常，影响胰岛素对细胞内物质代谢的调节，降低胰岛素生物学效应。胰岛素促进各种组织的葡萄糖转运，调节肝脏和肌肉组织糖原合成和分解。胰岛素需依赖葡萄糖转运体(glucose transporter，GLUT)和多种酶的参与，如葡萄糖激酶、糖原合成酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶和丙酮酸脱氢酶等。葡萄糖激酶催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖。当葡萄糖激酶发生障碍，可导致肝脏胰岛素抵抗和胰岛β细胞对葡萄糖不敏感，从而导致胰岛素合成和分泌功能障碍。
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1.2 自身免疫因素
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，机体免疫系统对体内生产胰岛素的胰岛β细胞发动攻击，导致体内胰岛素缺乏，患者需要终生注射外源性胰岛素来控制体内的血糖浓度。具有1型糖尿病基因的患者，遭受外来病原体袭击，外来病原体可能是病毒，也可能是其他微生物(如粗壮假丝酵母菌与解脲支原体混合感染)。外来病原体的化学结构与胰岛β细胞抗原结构近似。外来微生物作用于有遗传倾向的B淋巴细胞，产生特异性抗体。在白细胞介素配合下，经辅助T淋巴细胞(Th细胞)识别，产生病理性免疫反应。在吞噬细胞、补体和自然杀伤细胞(NK细胞)参与下，将有关信息传递给Th细胞，进一步放大了这种病理性免疫反应[8、9]。大部分胰岛β细胞遭受破坏，胰岛素合成和分泌减少和不足，1型糖尿病发生。在1型糖尿病患者血清中存在胰岛素细胞抗体(islet cell autoantibodies,ICA)、胰岛素自身抗体(insulin autoantibody,IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(glutamic acid decarboxylase antibody,GADA)等。1型糖尿病患者常伴有其他自身免疫性疾病，如甲状腺功能亢进、桥本氏甲状腺炎、原发性肾上腺皮质功能减退症、重症肌无力和类风湿性关节炎等。
胰岛素受体抗体(anti-insulin receptor antibody,AIRA)见于胰岛素抵抗综合征病人，AIRA的存在，导致胰岛素受体对胰岛素亲和力降低。AIRA与受体结合，受体不能再与胰岛素结合，因而胰岛素不能发挥正常生理功能。, http://www.100md.com(邵惠训)