介入术后冠脉无复流的危险因素识别与药物治疗(2)
2.2山莨菪碱 山莨菪碱是毒蕈碱胆碱能拮抗剂，调节交感和迷走神经活动间的平衡，缓解微血管痉挛、减少血栓形成，增加血压和心率，保证冠脉灌注压;其次可预防细胞内钙超载导致的再灌注心律失常，减少脂质过氧化，降低缺血-再灌注心肌肿胀，抑制心肌细胞凋亡，提供心脏保护作用[10]。而最新一项Meta分析显示[11]，山莨菪碱可改善STEMI患者PCI术后心肌梗塞溶栓血流分级(TFG)且提高STR与左心室射血分数(LVEF)。Shiru Bai等[12]在分别给予介入术后无复流患者1000 μg、2000 μg、4000 μg山莨菪碱，发现高剂量更能降低CTFC，且越高剂量越可能提供心脏保护作用越强。
2.3腺苷 可拮抗血小板和嗜中性粒细胞，减少钙超负荷和氧自由基，并诱导NO致血管舒张;通过增加血流中组织纤溶酶原激活物释放而限制梗死面积。Niccoli G[13] 等于無复流患者中病灶远端给予腺苷获得明显疗效，随访1年与对照组相比并未提高不良心血管事件;Polimeni A等[14]研究提示冠脉内给予腺苷能改善LVEF，降低心衰发生，尽管增加短暂性房室传导阻滞发生率，但并不显示明显的致命性心律失常。另有研究显示[15]单支闭塞血管的STEMI患者冠脉内给予高剂量腺苷(2～3 mg)或硝普钠(500 μg)预处理并未减少梗塞面积或MVO，且随访心衰发生风险较高，提示腺苷可能不需预防性使用。
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2.4尼可地尔 尼可地尔是具有独特的双重作用机制的K+-ATP通道开放剂，可增加细胞中K+外流，致细胞膜超极化，抑制Ca2+的内流，减少Ca2+过载，从而减少心律失常发生。尼可地尔可发挥硝酸酯类作用，较小的冠状动脉(<100 μm)可更明显。Feng C[16]发现，尼可地尔(冠脉内注射2 mg，可重复至多3次)改善冠脉术后微循环及心肌灌注，减轻早期无复流。Yamada K[17] 给心梗患者以尼可地尔2.0 mg/h静脉注射降低肌酸激酶同工酶CK-CM峰值和MVO，减少梗死面积。齐琪[18]等发现闭塞病变远端给药同样疗效显著，降低无复流发生率且随访预后良好。
2.5维拉帕米 维拉帕米是非二氢吡啶钙通道阻滞剂，不仅可以产生内皮依赖性血管舒张，还通过选择性抑制L型钙通道受体，阻止离子钙内流，减少心室细胞内钙过载，减缓房室传导，降低心率、血压，但不影响LVEF[19]。Wang L等[20]发现冠状动脉内维拉帕米降低了NRP，改善MACE，其在降低室壁运动指数方面表现出一定优势。Abdelaziz等[21]予病灶远端推注维拉帕米750 μg预处理并获得更好的CTFC、MBG等级，MVO率更低;Abu Arab等[22]尝试病灶远端给予肾上腺素5～200 μg与维拉帕米100～200 μg/次(最多7次)发现血流恢复更佳。
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2.6替罗非班 替罗非班致使血小板GPⅡb/GPⅢa受体占有率水平升高，使血小板聚集过程不稳定，其可抑制纤维蛋白原和血管性血友病因子交联，诱发血小板及心外膜动脉血管的血栓解聚还具有抗炎作用。Ali-Hasan-Al-Saegh等[24]分析比较了冠脉内和静脉给予GPⅡb/Ⅲa抑制剂的疗效，发现冠脉内给药可增加LVEF及TIMI等级，降低心衰发生率。Sun B[25]等学者发现病灶处给药在改进心肌组织再灌注方面疗效显著，理论上可达到更高的局部药物浓度和生物利用度，产生较好的血栓解聚效果和较少的微栓塞[31]。
2.7其他 肾上腺素作为β2受体激动剂，产生血管扩张作用，可能是肾上腺素治疗无复流的一种机制;无复流通常表现为低血压，可以由肾上腺素发挥的α激动剂活性纠正。最近一个关于难治性无复流患者中的回顾性研究中，病变远端给予200～450 μg肾上腺素，导致9例患者有所改善[26]。其可导致心率增加，但并无致命性心律失常。外源性脂联素在无复流中的应用也有报道，据称可减轻心肌与内皮损伤，并抑制炎症和细胞凋亡[27];前列腺素E1在冠脉病变的应用也有报道[28] ，其副作用小，安全有效。
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3总结及展望
无复流的规范化治疗是当前冠脉介入领域研究的热点。关于山莨菪碱治疗无复流临床价值的荟萃分析今年首次被发表，研究发现其可以显着改善心肌再灌注和心脏功能，预后优良，耐受良好且经济，在当前主流抗无复流药物中居首位。其实用性值得进一步研究评估。及时纠正无复流是现下介入工作者的首要任务，本文总结了目前临床常用药物给药方式、安全或有效剂量及其可能不良后果，以期为当前临床工作提供一定诊疗思路。冠脉无复流的药物治疗研究仍有大量工作需要落实，如无复流的机制、相关微血管结构功能异常的基础研究及大型循证医学证据支持的相对安全的药物等。无复流更深层次研究以及器械水平的改良，将为更多冠脉无复流的患者提供思路，改善其长期预后。
参考文献：
[1]Wang Y，Wang X，Lau WB，et al.Adiponectin inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced vascular inflammatory response via caveolinmediated ceramidase recruitment and activation[J].Circ Res，2014，114(5)：792-805.
[2]Ndrepepa G，Tiroch K，Fusaro M，et al.5-year prognostic value of no-reflow phenomenon after percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction[J].Journal of the American College of Cardiology，2010，55(21)：2383-2389., 百拇医药(杨国锋 钱朝庆 白文伟)
2.3腺苷 可拮抗血小板和嗜中性粒细胞，减少钙超负荷和氧自由基，并诱导NO致血管舒张;通过增加血流中组织纤溶酶原激活物释放而限制梗死面积。Niccoli G[13] 等于無复流患者中病灶远端给予腺苷获得明显疗效，随访1年与对照组相比并未提高不良心血管事件;Polimeni A等[14]研究提示冠脉内给予腺苷能改善LVEF，降低心衰发生，尽管增加短暂性房室传导阻滞发生率，但并不显示明显的致命性心律失常。另有研究显示[15]单支闭塞血管的STEMI患者冠脉内给予高剂量腺苷(2～3 mg)或硝普钠(500 μg)预处理并未减少梗塞面积或MVO，且随访心衰发生风险较高，提示腺苷可能不需预防性使用。
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2.4尼可地尔 尼可地尔是具有独特的双重作用机制的K+-ATP通道开放剂，可增加细胞中K+外流，致细胞膜超极化，抑制Ca2+的内流，减少Ca2+过载，从而减少心律失常发生。尼可地尔可发挥硝酸酯类作用，较小的冠状动脉(<100 μm)可更明显。Feng C[16]发现，尼可地尔(冠脉内注射2 mg，可重复至多3次)改善冠脉术后微循环及心肌灌注，减轻早期无复流。Yamada K[17] 给心梗患者以尼可地尔2.0 mg/h静脉注射降低肌酸激酶同工酶CK-CM峰值和MVO，减少梗死面积。齐琪[18]等发现闭塞病变远端给药同样疗效显著，降低无复流发生率且随访预后良好。
2.5维拉帕米 维拉帕米是非二氢吡啶钙通道阻滞剂，不仅可以产生内皮依赖性血管舒张，还通过选择性抑制L型钙通道受体，阻止离子钙内流，减少心室细胞内钙过载，减缓房室传导，降低心率、血压，但不影响LVEF[19]。Wang L等[20]发现冠状动脉内维拉帕米降低了NRP，改善MACE，其在降低室壁运动指数方面表现出一定优势。Abdelaziz等[21]予病灶远端推注维拉帕米750 μg预处理并获得更好的CTFC、MBG等级，MVO率更低;Abu Arab等[22]尝试病灶远端给予肾上腺素5～200 μg与维拉帕米100～200 μg/次(最多7次)发现血流恢复更佳。
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2.6替罗非班 替罗非班致使血小板GPⅡb/GPⅢa受体占有率水平升高，使血小板聚集过程不稳定，其可抑制纤维蛋白原和血管性血友病因子交联，诱发血小板及心外膜动脉血管的血栓解聚还具有抗炎作用。Ali-Hasan-Al-Saegh等[24]分析比较了冠脉内和静脉给予GPⅡb/Ⅲa抑制剂的疗效，发现冠脉内给药可增加LVEF及TIMI等级，降低心衰发生率。Sun B[25]等学者发现病灶处给药在改进心肌组织再灌注方面疗效显著，理论上可达到更高的局部药物浓度和生物利用度，产生较好的血栓解聚效果和较少的微栓塞[31]。
2.7其他 肾上腺素作为β2受体激动剂，产生血管扩张作用，可能是肾上腺素治疗无复流的一种机制;无复流通常表现为低血压，可以由肾上腺素发挥的α激动剂活性纠正。最近一个关于难治性无复流患者中的回顾性研究中，病变远端给予200～450 μg肾上腺素，导致9例患者有所改善[26]。其可导致心率增加，但并无致命性心律失常。外源性脂联素在无复流中的应用也有报道，据称可减轻心肌与内皮损伤，并抑制炎症和细胞凋亡[27];前列腺素E1在冠脉病变的应用也有报道[28] ，其副作用小，安全有效。
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3总结及展望
无复流的规范化治疗是当前冠脉介入领域研究的热点。关于山莨菪碱治疗无复流临床价值的荟萃分析今年首次被发表，研究发现其可以显着改善心肌再灌注和心脏功能，预后优良，耐受良好且经济，在当前主流抗无复流药物中居首位。其实用性值得进一步研究评估。及时纠正无复流是现下介入工作者的首要任务，本文总结了目前临床常用药物给药方式、安全或有效剂量及其可能不良后果，以期为当前临床工作提供一定诊疗思路。冠脉无复流的药物治疗研究仍有大量工作需要落实，如无复流的机制、相关微血管结构功能异常的基础研究及大型循证医学证据支持的相对安全的药物等。无复流更深层次研究以及器械水平的改良，将为更多冠脉无复流的患者提供思路，改善其长期预后。
参考文献：
[1]Wang Y，Wang X，Lau WB，et al.Adiponectin inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced vascular inflammatory response via caveolinmediated ceramidase recruitment and activation[J].Circ Res，2014，114(5)：792-805.
[2]Ndrepepa G，Tiroch K，Fusaro M，et al.5-year prognostic value of no-reflow phenomenon after percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction[J].Journal of the American College of Cardiology，2010，55(21)：2383-2389., 百拇医药(杨国锋 钱朝庆 白文伟)