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编号:11487700
脂联素受体的相关研究与中医药开发思路探讨(1)
http://www.100md.com 2007年7月1日 《云南中医药杂志》 2007年第7期
     摘要:脂联素(adiponectin)是来源于脂肪组织的脂肪细胞因子之一,研究已经证明脂联素可以增加胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗,并参与抗炎、保护内皮、拮抗动脉性高血压及动脉粥样硬化的形成,与大血管病变亦密切相关。脂联素的这些效应必须通过与靶细胞膜上的脂联素受体结合而激活AMP激酶、过氧化物增殖物活化受体a,从而参与葡萄糖、脂肪代谢的调节。对脂联素受体的研究,有助于进一步阐明脂联素作用机理和抗糖尿病新药开发。

    关键词:脂联素;脂联素受体;糖代谢

    中图分类号:R-3

    文献标识码:A

    文章编号:1007-2349(2007)07-0046-03

    脂联素(adiponectin)是脂肪细胞分泌的一种蛋白质,它是脂肪组织中最丰富的基因产物。血浆脂联素水平与肥胖呈负相关,并且在糖尿病、冠心病及大血管病变者中水平降低。
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    脂联素受体(adiponectin receptor AdipoR)在介导脂联素作用中起重要作用。现就这一方面的研究进展综述如下。

    1 脂联素受体结构的研究

    2003年Yarnauchi等从Ba/F3细胞中提取出抗糖尿病代谢的脂联素受体的eDNA,他们用人骨骼肌细胞RNA逆转录得到eDNA文库,通过逆转录病毒载体把eDNA转染到Ba/F3细胞,筛选出有球状脂联素连接的细胞,序列分析这些细胞的eDNA把他们编码的2种蛋白质分别命名为AdipoRl和AdipoR2。这2个受体蛋白包括7个跨膜位点,其结构和功能与G蛋白偶联受体不同。2种受体是完整的跨膜蛋白,N端位于膜内,c端在膜外,此结构和G蛋白偶联受体家族相反,序列上的同源性也很低。AdipoRl在骨骼肌中表达,AdipoR2主要在肝中表达。人和鼠的AdipoRl有96.8%的一致性,AdipoR2有95.2%的一致性。王会中等对小鼠受体2进行了基因克隆,结果显示小鼠的mAdipoR2与人及大鼠同源性分别为91%和92%。人和鼠的AdipoRl位于染色体lp36.13~q41和1 E4,而AdipoR2位于染色体12p13.31和6F1。AdipoRl对脂联素球形结构域是一个高亲合力受体,同时对全长脂联素亲和力低;AdipoR2对脂联素球形结构域和全长脂联素都是一个中度亲和力受体。
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    2 脂联素受体表达的调控研究

    Fasshauer等在3T3-L1脂肪细胞分化过程中,用已知会诱导胰岛素抵抗的各种激素处理3T3-L1脂肪细胞后,用实时定量RT-PCR方法来测量AdipoRl和AdipoR2的mRNA水平。结果显示,在3T3-L1前体脂肪细胞的分化过程中,AdipoR2的合成显著增加4.8倍,而AdipoRl的表达只增加1.4倍。而且生长激素(growth hormone,GH)以剂量和时间依赖的方式诱导AdipoR2的合成亦增加2.4倍,而对AdipoRl的表达无影响。此外,GH对AdipoR2表达的正效应可通过撤消该激素24h后逆转。相反,其他涉及胰岛素抵抗和能量代谢调节的重要激素如胰岛素、异丙肾上腺素、地塞米松、T1、AT-Ⅱ、TNF-a和IL-6,不影响AdipoRl和AdipoR2在体外的合成。龚燕平等研究发现,在高脂培养条件下,HepG2肝细胞的R1只表现出轻微的下降趋势。而当PA浓度为生理浓度的2倍以上时,R2的表达明显下降。FangX等研究高血糖、高胰岛素血症L6大鼠发现,高血糖、高胰岛素血症可使AdipoRl、表达下降约50%。而高胰岛素血症可使大鼠AdipoR2的表达增加3倍。Ⅱham等在胰腺B细胞中检测到脂联素受体的表达及调节,他们分别利用油酸盐、棕榈酸和细胞因子IL-1β作用于INSlE细胞6~48小时,结果发现在油酸盐作用24小时后脂联素受体mRNA表达增加20%,48小时后增加30%,但在棕榈酸或IL-1B作用下脂联素受体mRNA水平没有变化。SunX等发现过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂罗格列酮可增加AdipoR2的mRNA的表达,并且刺激肝脏HepG2细胞的AdipoR2增促因子,从而提高AdipoR2在肝脏的表达。Chinetti等也研究发现,在巨噬细胞中,AdipoR2能被PPARa和PPAR7配体以剂量依赖的方式正性调节。通过不同的PPARa配体(Wyl4643)和PPAR7配体(罗格列酮和GW929)的诱导,AdipoR2的表达增加。而TanGD等对患有2型糖尿病患者给予罗格列酮治疗的研究发现AdipoRl的表达在肌肉组织中从109.1下降到82.8;在脂肪组织中的表达则从5.3上升到11.2。相反,AdipoR2在两重组织中的表达则无明显变化。HuangH等发现通过运动和饮食控制,KKay小鼠骨骼肌中AdipoRl的表达水平明显减少,而肝脏中的AdipoR2的表达则明显增加。另有研究显示,通过长期有氧运动可以减少比目鱼肌中的AdipoRl基因表达水平,但可改善肥胖Zuker大鼠对胰岛素的敏感性.
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    3 脂联素受体与糖尿病糖脂代谢相关信号通路的研究

    脂联素具有与胰岛素类似的代谢作用,可促进骨骼肌脂肪酸氧化和糖摄入,降低肝糖输出,改善胰岛素抵抗(IR),并且脂联素的许多代谢效应通过AMPK途径实现。Yamauchi等的实验证实在C2C12肌细胞,全长和球状的脂联素均增加AMPK和乙酰辅酶A碳酸酵素(ACC)的磷酸化,且AdipoRl的表达有同样作用,提示脂联素通过AdipoRl从而介导对AMPK和ACC的激活作用。并且脂联素或其受体刺激的脂肪酸氧化和糖摄人可部分被AMPK抑制剂DN-AMPK所阻断,说明脂联素通过AdipoRl部分依赖于AMPK途径发挥作用。Yamauchi等用脂联素或gAcrp30作用C2C12肌细胞7小时后,发现PPARa配体活性增加,刺激了脂肪酸氧化和葡萄糖的摄入。用特异siRNA抑制AdipoRl表达,明显降低了gAcrp30介导的PPARa配体活性的增加、脂肪酸氧化和葡萄糖的摄入,然而对脂联素介导产生的这些作用没有影响。而抑制AdipoR2表达,部分削弱脂联素介导的PPARa配体活性增加和脂肪酸氧化,而对gAcrp30介导的这些作用没有影响;当同时抑制Ad ipoRl和AdipoR2表达,几乎完全阻断脂联素和gAcrp30介导的PPARa配体活性、脂肪酸氧化和葡萄糖摄入的增加。SusaanB等In]的研究表明,在骨骼肌细胞中,脂联素可增强胰岛素刺激后胰岛素受体和胰岛素受体底物.I(IRS.1)的磷酸化,从而增加骨骼肌细胞的脂肪酸氧化、葡萄糖摄取和乳酸生成Adipo/ACR30敲除鼠(KO)的脂肪组织出现高水平的TNF-arnRNA,而IRS-1、PI-3K活性降低。在肌细胞,脂联素增加IRS-1、PI-3K活性,而TNF-a降低这二者活性。脂联素可能通过抑制TNF-a增强胰岛素PI-3K信号通路,增加胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗。

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