神经细胞自噬的研究进展(1)
(广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405)
摘 要：自噬是溶酶体降解利用细胞内物质成分的过程，是近年来分子生物学的研究热点。自噬对应激状态下神经细胞存活、清除神经细胞内衰老细胞器和错误折叠蛋白等起重要作用；其可作为神经细胞的保护机制，也可作为神经细胞死亡方式之一。缺血缺氧是神经细胞自噬激活的重要诱因之一。综述自噬的过程及形态特征；自噬的特性及功能；自噬体形成的一般分子机制；自噬对神经细胞的影响；自噬与神经退行性疾病；缺血缺氧下自噬调节的分子机制；自噬的诱导与抑制；自噬的检测等。
关键词：自噬；神经细胞；分子机制；综述
中图分类号：R338文献标识码：A文章编号：1673-7717(2011)03-0453-03
Review in Neuronal Autophagy
FANG Yong-qi, LIU Lin
(The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM, Guangzhou 510405,Guangdong,China)
Abstract:Autophagy is the regulated process by which cytoplasmic organelles and other substances are delivered for lysosomal degradation. It is the research point of the molecular biology in recent years. Autophagy plays a major role in neuronal survival and the clearance of damaged or long-lived proteins and organelles. It can not only protect the neurons but also lead to neuronal death. Hypoxic-ischemic damage is a major inducer of autophagy. This review summarizes the process, morphological features, characteristic, function, general molecular mechanism of autophagy, and the influence to the nerve cell and neurodegeneration disease; the regulate mechanism under hypoxia-ischemia; inducement and inhibit;inspect of autophagy.
Key words:Autophagy；Neuronal；Molecular mechanism；Review
收稿日期：2010-10-09
基金项目：广东省科技厅攻关项目(2007B031408005)
作者简介：方永奇(1957-)，男，广东惠来人，研究员，博士研究生导师，研究方向：中医药治疗脑病。
细胞的死亡方式有2种：细胞坏死和程序性细胞死亡，其中程序性细胞死亡有Ⅰ型(细胞凋亡)和Ⅱ型(自噬性细胞死亡)两种类型[1]。自噬(autophagy)，即自体吞噬,是指溶酶体降解利用细胞内物质成分(如长寿命蛋白和某细胞器)的过程[1-3]。它具有高度保守性，乃真核细胞所特有的自我保护机制，自噬是近年来分子生物学的研究热点。自噬贯穿于正常细胞生长发育和生理病理过程，对防止如神经退行性病变、肿瘤、心肌病、病原微生物侵入感染等疾病以及对防止老化、延长寿命有积极作用，但过多细胞自噬则引起细胞的过量损伤导致细胞死亡。本文仅就神经细胞自噬相关研究进行综述。
1 自噬概述
1.1 自噬的过程及形态特征
自噬的过程：前自噬体结构(Photosphere，PAS)：细胞接受自噬诱导信号(如饥饿、生长因子缺乏、缺血缺氧、微生物感染、细胞器损伤、蛋白质折叠错误或聚集、DNA损伤、放疗、化疗等)后,来源于内质网的非核糖体区域、高尔基体等的自噬体膜脱落，形成杯状分隔膜，包绕被降解物。自噬体(autophagosome)[4]：PAS逐渐延伸，将要被降解的胞浆成分完全包绕形成密闭的球状自噬体。自噬溶酶体(autolysosome)：自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体，与之融合形成自噬溶酶体，二者的内容物合为一体，并降解其内成分，自噬体膜脱落再循环利用，产物(氨基酸、脂肪酸等)被输送到胞浆中，供细胞重新利用，而残渣或被排出细胞外或滞留在胞浆中。电镜下观察到自噬体有两个特征：一是双层膜，二是内含胞浆成分，如线粒体、内质网碎片等。
1.2 自噬的特性及功能
自噬具有如下特性：维持细胞稳态：细胞正常情况下很少发生自噬，除非有诱发因素的存在。自噬既可以作为一种防御机制清除胞质内受损的细胞器、代谢产物，进行亚细胞水平上的重构，保护受损的细胞，同时它作为一种细胞死亡程序诱导细胞主动性死亡[5]。自噬过程很快，被诱导后8min即可观察到自噬体形成，2h后自噬溶酶体基本降解消失。自噬的可诱导性：快速合成自噬相关蛋白，导致大量自噬体的快速形成。批量降解：这是与蛋白酶体降解途径的显著区别。“捕获”胞浆成分的非特异性：自噬的速度快、量大。自噬的保守性：自噬有利于细胞存活，因此自噬普遍被保留下来。
自噬具有维持细胞自稳的功能，如果将自噬相关基因突变失活，则神经元会发生大量聚集蛋白，并出现神经元退化。自噬主要有两方面的作用，其一，作为细胞的保护机制，防止细胞死亡。如一些器官有很强的募集自噬标志ATG8到自噬液泡中的能力[6]，当自噬受到抑制时，对细胞的生存有伤害性作用。其二，对细胞死亡起作用[7]。自噬一旦达到损伤阈值时，细胞就进入凋亡通路。
1.3 自噬体形成的一般分子机制
自噬体发生的分子机制主要有以下4个步骤：①自噬的诱导：雷帕霉素作用的靶位点(Target of rapamycin，TOR)在调节细胞生长和自噬的发生过程有重要作用[8]。②自噬体的形成：自噬体的形成依赖于两个泛素样结合系统Apgl2-Apg5和Apg8系统[9]。③自噬体的运输、融合：Rho涉及细胞骨架，与自噬体的运输有关。④自噬体的裂解： Atg15和Atg22起重要作用。
2 神经细胞自噬
2.1 自噬对神经细胞的影响
自噬作为一种重要的物质代谢活动，其对维持缺血缺氧等应激状态下神经细胞存活、清除神经细胞内衰老细胞器及错误折叠蛋白等起重要作用。通过缺血缺氧动物模型和细胞培养实验，证实了自噬不但对营养缺乏状态下的神经细胞起保护性作用，而且可以促进神经细胞存活[10-12]。应用3-甲基腺嘌呤(3-MA，自噬抑制剂)可减少神经细胞自噬发生[13]。在小脑共济运动失调的模型中，抑制HEK293细胞的自噬能增加细胞的死亡[14]。在某些条件下自噬也能导致细胞死亡，甚至能促进细胞的死亡[15]。Spencer等[16]通过3-MA抑制细胞自噬不仅不能保护神经细胞，相反能轻微的加强细胞的死亡。, 百拇医药(方永奇,刘林)
摘 要：自噬是溶酶体降解利用细胞内物质成分的过程，是近年来分子生物学的研究热点。自噬对应激状态下神经细胞存活、清除神经细胞内衰老细胞器和错误折叠蛋白等起重要作用；其可作为神经细胞的保护机制，也可作为神经细胞死亡方式之一。缺血缺氧是神经细胞自噬激活的重要诱因之一。综述自噬的过程及形态特征；自噬的特性及功能；自噬体形成的一般分子机制；自噬对神经细胞的影响；自噬与神经退行性疾病；缺血缺氧下自噬调节的分子机制；自噬的诱导与抑制；自噬的检测等。
关键词：自噬；神经细胞；分子机制；综述
中图分类号：R338文献标识码：A文章编号：1673-7717(2011)03-0453-03
Review in Neuronal Autophagy
FANG Yong-qi, LIU Lin
(The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM, Guangzhou 510405,Guangdong,China)
Abstract:Autophagy is the regulated process by which cytoplasmic organelles and other substances are delivered for lysosomal degradation. It is the research point of the molecular biology in recent years. Autophagy plays a major role in neuronal survival and the clearance of damaged or long-lived proteins and organelles. It can not only protect the neurons but also lead to neuronal death. Hypoxic-ischemic damage is a major inducer of autophagy. This review summarizes the process, morphological features, characteristic, function, general molecular mechanism of autophagy, and the influence to the nerve cell and neurodegeneration disease; the regulate mechanism under hypoxia-ischemia; inducement and inhibit;inspect of autophagy.
Key words:Autophagy；Neuronal；Molecular mechanism；Review
收稿日期：2010-10-09
基金项目：广东省科技厅攻关项目(2007B031408005)
作者简介：方永奇(1957-)，男，广东惠来人，研究员，博士研究生导师，研究方向：中医药治疗脑病。
细胞的死亡方式有2种：细胞坏死和程序性细胞死亡，其中程序性细胞死亡有Ⅰ型(细胞凋亡)和Ⅱ型(自噬性细胞死亡)两种类型[1]。自噬(autophagy)，即自体吞噬,是指溶酶体降解利用细胞内物质成分(如长寿命蛋白和某细胞器)的过程[1-3]。它具有高度保守性，乃真核细胞所特有的自我保护机制，自噬是近年来分子生物学的研究热点。自噬贯穿于正常细胞生长发育和生理病理过程，对防止如神经退行性病变、肿瘤、心肌病、病原微生物侵入感染等疾病以及对防止老化、延长寿命有积极作用，但过多细胞自噬则引起细胞的过量损伤导致细胞死亡。本文仅就神经细胞自噬相关研究进行综述。
1 自噬概述
1.1 自噬的过程及形态特征
自噬的过程：前自噬体结构(Photosphere，PAS)：细胞接受自噬诱导信号(如饥饿、生长因子缺乏、缺血缺氧、微生物感染、细胞器损伤、蛋白质折叠错误或聚集、DNA损伤、放疗、化疗等)后,来源于内质网的非核糖体区域、高尔基体等的自噬体膜脱落，形成杯状分隔膜，包绕被降解物。自噬体(autophagosome)[4]：PAS逐渐延伸，将要被降解的胞浆成分完全包绕形成密闭的球状自噬体。自噬溶酶体(autolysosome)：自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体，与之融合形成自噬溶酶体，二者的内容物合为一体，并降解其内成分，自噬体膜脱落再循环利用，产物(氨基酸、脂肪酸等)被输送到胞浆中，供细胞重新利用，而残渣或被排出细胞外或滞留在胞浆中。电镜下观察到自噬体有两个特征：一是双层膜，二是内含胞浆成分，如线粒体、内质网碎片等。
1.2 自噬的特性及功能
自噬具有如下特性：维持细胞稳态：细胞正常情况下很少发生自噬，除非有诱发因素的存在。自噬既可以作为一种防御机制清除胞质内受损的细胞器、代谢产物，进行亚细胞水平上的重构，保护受损的细胞，同时它作为一种细胞死亡程序诱导细胞主动性死亡[5]。自噬过程很快，被诱导后8min即可观察到自噬体形成，2h后自噬溶酶体基本降解消失。自噬的可诱导性：快速合成自噬相关蛋白，导致大量自噬体的快速形成。批量降解：这是与蛋白酶体降解途径的显著区别。“捕获”胞浆成分的非特异性：自噬的速度快、量大。自噬的保守性：自噬有利于细胞存活，因此自噬普遍被保留下来。
自噬具有维持细胞自稳的功能，如果将自噬相关基因突变失活，则神经元会发生大量聚集蛋白，并出现神经元退化。自噬主要有两方面的作用，其一，作为细胞的保护机制，防止细胞死亡。如一些器官有很强的募集自噬标志ATG8到自噬液泡中的能力[6]，当自噬受到抑制时，对细胞的生存有伤害性作用。其二，对细胞死亡起作用[7]。自噬一旦达到损伤阈值时，细胞就进入凋亡通路。
1.3 自噬体形成的一般分子机制
自噬体发生的分子机制主要有以下4个步骤：①自噬的诱导：雷帕霉素作用的靶位点(Target of rapamycin，TOR)在调节细胞生长和自噬的发生过程有重要作用[8]。②自噬体的形成：自噬体的形成依赖于两个泛素样结合系统Apgl2-Apg5和Apg8系统[9]。③自噬体的运输、融合：Rho涉及细胞骨架，与自噬体的运输有关。④自噬体的裂解： Atg15和Atg22起重要作用。
2 神经细胞自噬
2.1 自噬对神经细胞的影响
自噬作为一种重要的物质代谢活动，其对维持缺血缺氧等应激状态下神经细胞存活、清除神经细胞内衰老细胞器及错误折叠蛋白等起重要作用。通过缺血缺氧动物模型和细胞培养实验，证实了自噬不但对营养缺乏状态下的神经细胞起保护性作用，而且可以促进神经细胞存活[10-12]。应用3-甲基腺嘌呤(3-MA，自噬抑制剂)可减少神经细胞自噬发生[13]。在小脑共济运动失调的模型中，抑制HEK293细胞的自噬能增加细胞的死亡[14]。在某些条件下自噬也能导致细胞死亡，甚至能促进细胞的死亡[15]。Spencer等[16]通过3-MA抑制细胞自噬不仅不能保护神经细胞，相反能轻微的加强细胞的死亡。, 百拇医药(方永奇,刘林)