一氧化氮与抑郁症(1)
[摘要] 抑郁症是精神障碍的一种表现类型，其病因尚不明确，但有大量资料提示抑郁症与生物因素、遗传因素及社会心理因素密切相关。中枢单胺类神经递质的变化和相应受体的改变以及神经内分泌失调等可能与抑郁症的发生和发展有关。而一氧化氮(NO)作为神经系统重要的信使分子和神经递质可能在抑郁症的发病机制和病程中起重要作用。作者从NO与神经递质的关系、NO与神经内分泌的关系、NO信号传导通路的相关物质以及NO的双向作用等方面，对NO在抑郁症发病机制中的作用进行综述，以期为进一步研究NO与抑郁症的关系奠定理论基础。
[关键词] 抑郁症； 一氧化氮； 一氧化氮合酶； N-甲基-D-天冬氨酸受体； 环磷酸鸟苷； 文献综述
[中图分类号] R749.4 [文献标识码] A [文章编号] 1671-7562(2011)01-0104-04
doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2011.01.038
, http://www.100md.com
[收稿日期] 2010-10-12 [修回日期] 2010-11-18
[作者简介] 王景霞(1976-)，女，河南洛阳人，副教授，医学博士。E-mail: wjx117@sohu.com
[通信作者] 张建军 E-mail： zjj59@163.com
一氧化氮(nitric oxide， NO)是一种气态小分子，不稳定，有毒性。在无污染的大气环境中以极低的含量存在。当NO被提及时，人们常常与环境污染、汽车尾气、酸雨等相联系，然而这种氮气烧燃后产生的最常见、最简单的空气污染物，却是哺乳动物细胞间传递信息的物质,是一种参与机体生理功能调节和机制保护的重要生物活性因子。NO是身体中对健康最重要的化学分子之一，在各种生化过程中起着关键的作用，具有显著的生理调节功能;它还参与体内众多的生理和病理过程，是一种新型的神经元信使[1]。
, 百拇医药
1 NO的生物学合成过程
NO由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸(L-Arg)而成。突触前部位释放的兴奋性氨基酸如谷氨酸(Glu)与突触后膜的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体结合，激活Ca2+通道，引起膜的去极化和Ca2+内流。Ca2+结合钙调蛋白CaM，激活NOS，催化L-Arg氧化生成NO和瓜氨酸。NO通过细胞膜激活临近突触前后部位的鸟苷酸环化酶(sGC)，并与Fe结合，活化后催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为环磷酸鸟苷(cGMP)。在神经系统中cGMP水平与兴奋性神经传导有密切关系。
研究发现，一方面Glu可通过神经细胞中NMDA受体的激活，引起细胞Ca2+浓度提高，活化NOS产生NO；另一方面NO在NMDA受体兴奋过程中起一种负反馈作用，细胞内NO增多后，它又可通过扩散方式作用于突触后膜的NMDA受体，抑制其活性，发挥作用[2]。NO通过作用于靶分子sGC生成cGMP，而cGMP可参与多种细胞内功能的调节。这样，NMDA受体-NO-cGMP就形成了一种作用广泛的特殊信号转导系统。
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2 NO与抑郁症的发病机制假说
抑郁症的发病机制尚未明确，学者们认为可能是心理社会因素和各种生物学改变等多种因素交互作用的结果。一般认为，生物因素构成了发病因素或倾向，心理社会因素往往起到“触发媒介”的作用。中枢神经递质的变化、相应受体的改变、神经内分泌失调、神经突触可塑性的损害等可能与抑郁症的发生发展有关[3]。
1988年Garthwaite等[4]提出NO可能作为一种信息传递物质在中枢神经系统起作用，之后便引起了广大神经科学研究者的关注。近年来的研究发现，NO参与脑内许多生理功能作用，参与包括学习、记忆在内的多种生理过程，并且具有调节脑血流的作用。NO作为一种神经信号的传递物质，可以促进脑部的血流量，并可能与脑细胞的发育、脑细胞的学习和记忆过程、后脑垂体激素如血管加压素和催产素的分泌、保护脑细胞避免毒物的攻击及脑缺血时调整脑血供应等有关。目前发现，慢性应激致抑郁症脑损害的过程中可能也有NO的参与[5]。所以NO作为神经系统重要的信使分子和神经递质可能在抑郁症的发病机制和病程中起重要作用。
, 百拇医药
2.1 NO与中枢单胺类神经递质的关系
NOS抑制剂能阻断NMDA受体介导的神经递质从大脑皮质或纹状体突触中释放，由此提供了NO在神经递质释放中的作用的证据。研究显示[6]，在大脑的某些部位NO可参与去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach)释放的调节：在基底前脑生理状态下NO生成并参与Ach释放的调节；在海马，NO的供体羟基可促进NE及Ach的释放；在纹状体，NO可促进DA的释放；另外NO还参与谷氨酸或NE对下丘脑生长激素释放刺激因子(GHRA)释放的刺激作用和γ-氨基丁酸(GABA)对它们的抑制作用。van Amsterdam等[7]研究发现，抑郁症与参与NE、DA生物合成的重要辅酶四氢生物喋呤(THB)含量下降有密切关联，而THB同时控制着NO的生物合成并可增强NOS的活性表达。
因此NO作为中枢神经递质、神经调质和信使分子，很有可能参与了抑郁症的发生和发展的神经生物改变过程并起到很重要的作用。
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2.2 NO与HPA轴的关系
HPA轴功能亢进是导致抑郁障碍的重要机制之一，而NO可以通过对促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的调节来影响HPA轴的正常功能。有研究认为，抑郁症患者HPA轴功能异常，从而影响体内存在着的Glu-NMDA受体-Ca2+-NO路径，抑制NOS，降低NO浓度[8]。
在下丘脑控制HPA轴活性的神经元中有NOS的存在，表明NO和HPA轴相关的下丘脑神经肽如CRH和精氨酸加压素(AVP)之间可能有功能上的联系。有研究发现，在视旁核(PVN)神经细胞中NOS与CRH不能共同表达。有学者认为，NO抑制CRH的分泌释放，NO减少促进CRH的释放，当然也有相反的报道。无论是抑制还是刺激，NO是可以通过对CRH的调节而影响HPA轴的正常功能的。有研究表明，NO抑制HPA轴活性，不仅如此，NO是HPA神经内分泌功能的重要调节因子，对生长激素释放激素(GnRH)、生长激素释放抑制激素(GnIH)等的分泌释放都有调节作用[9]，而生长抑素(SS)作为抑郁症的状态性指标其脑脊液含量与抑郁程度呈明显负相关[10]。从以上结果可以提出假设：中枢神经系统的cNOS活性受一定因素影响下降，NO减少而CHR释放增加促使HPA轴功能亢进，并使下丘脑一些激素分泌异常，从而产生相应的抑郁症状。
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由于不同研究采用的动物模型及具体的实验条件不同，NO对HPA轴的不同水平的影响可能是不同的，自然有可能导致研究结果的不同。NO究竟是刺激还是抑制HPA轴，还有待进一步研究。
NO除调节部分中枢单胺类神经递质的释放、影响HPA功能外，还参与其他方面的作用而或多或少地与抑郁症相关联。有研究发现，抑郁症患者存在神经递质(去甲肾上腺素和GABA)的异常[11]，而NO参与去甲肾上腺素对下丘脑生长激素释放刺激因子(GHRH)释放的刺激作用和GABA对它们的抑制作用。
3 NMDA-NO-cGMP通路与抑郁症
NO在体内的生物学合成过程形成了一条通路，即(Glu)-NMDA受体-NOS-NO-cGMP，存在于此条通路上能够影响NO生成含量的许多物质都可能在抑郁症发病及药物治疗中起作用。, 百拇医药(王景霞 刘妍 张建军)
[关键词] 抑郁症； 一氧化氮； 一氧化氮合酶； N-甲基-D-天冬氨酸受体； 环磷酸鸟苷； 文献综述
[中图分类号] R749.4 [文献标识码] A [文章编号] 1671-7562(2011)01-0104-04
doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2011.01.038
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[收稿日期] 2010-10-12 [修回日期] 2010-11-18
[作者简介] 王景霞(1976-)，女，河南洛阳人，副教授，医学博士。E-mail: wjx117@sohu.com
[通信作者] 张建军 E-mail： zjj59@163.com
一氧化氮(nitric oxide， NO)是一种气态小分子，不稳定，有毒性。在无污染的大气环境中以极低的含量存在。当NO被提及时，人们常常与环境污染、汽车尾气、酸雨等相联系，然而这种氮气烧燃后产生的最常见、最简单的空气污染物，却是哺乳动物细胞间传递信息的物质,是一种参与机体生理功能调节和机制保护的重要生物活性因子。NO是身体中对健康最重要的化学分子之一，在各种生化过程中起着关键的作用，具有显著的生理调节功能;它还参与体内众多的生理和病理过程，是一种新型的神经元信使[1]。
, 百拇医药
1 NO的生物学合成过程
NO由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸(L-Arg)而成。突触前部位释放的兴奋性氨基酸如谷氨酸(Glu)与突触后膜的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体结合，激活Ca2+通道，引起膜的去极化和Ca2+内流。Ca2+结合钙调蛋白CaM，激活NOS，催化L-Arg氧化生成NO和瓜氨酸。NO通过细胞膜激活临近突触前后部位的鸟苷酸环化酶(sGC)，并与Fe结合，活化后催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为环磷酸鸟苷(cGMP)。在神经系统中cGMP水平与兴奋性神经传导有密切关系。
研究发现，一方面Glu可通过神经细胞中NMDA受体的激活，引起细胞Ca2+浓度提高，活化NOS产生NO；另一方面NO在NMDA受体兴奋过程中起一种负反馈作用，细胞内NO增多后，它又可通过扩散方式作用于突触后膜的NMDA受体，抑制其活性，发挥作用[2]。NO通过作用于靶分子sGC生成cGMP，而cGMP可参与多种细胞内功能的调节。这样，NMDA受体-NO-cGMP就形成了一种作用广泛的特殊信号转导系统。
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2 NO与抑郁症的发病机制假说
抑郁症的发病机制尚未明确，学者们认为可能是心理社会因素和各种生物学改变等多种因素交互作用的结果。一般认为，生物因素构成了发病因素或倾向，心理社会因素往往起到“触发媒介”的作用。中枢神经递质的变化、相应受体的改变、神经内分泌失调、神经突触可塑性的损害等可能与抑郁症的发生发展有关[3]。
1988年Garthwaite等[4]提出NO可能作为一种信息传递物质在中枢神经系统起作用，之后便引起了广大神经科学研究者的关注。近年来的研究发现，NO参与脑内许多生理功能作用，参与包括学习、记忆在内的多种生理过程，并且具有调节脑血流的作用。NO作为一种神经信号的传递物质，可以促进脑部的血流量，并可能与脑细胞的发育、脑细胞的学习和记忆过程、后脑垂体激素如血管加压素和催产素的分泌、保护脑细胞避免毒物的攻击及脑缺血时调整脑血供应等有关。目前发现，慢性应激致抑郁症脑损害的过程中可能也有NO的参与[5]。所以NO作为神经系统重要的信使分子和神经递质可能在抑郁症的发病机制和病程中起重要作用。
, 百拇医药
2.1 NO与中枢单胺类神经递质的关系
NOS抑制剂能阻断NMDA受体介导的神经递质从大脑皮质或纹状体突触中释放，由此提供了NO在神经递质释放中的作用的证据。研究显示[6]，在大脑的某些部位NO可参与去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach)释放的调节：在基底前脑生理状态下NO生成并参与Ach释放的调节；在海马，NO的供体羟基可促进NE及Ach的释放；在纹状体，NO可促进DA的释放；另外NO还参与谷氨酸或NE对下丘脑生长激素释放刺激因子(GHRA)释放的刺激作用和γ-氨基丁酸(GABA)对它们的抑制作用。van Amsterdam等[7]研究发现，抑郁症与参与NE、DA生物合成的重要辅酶四氢生物喋呤(THB)含量下降有密切关联，而THB同时控制着NO的生物合成并可增强NOS的活性表达。
因此NO作为中枢神经递质、神经调质和信使分子，很有可能参与了抑郁症的发生和发展的神经生物改变过程并起到很重要的作用。
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2.2 NO与HPA轴的关系
HPA轴功能亢进是导致抑郁障碍的重要机制之一，而NO可以通过对促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的调节来影响HPA轴的正常功能。有研究认为，抑郁症患者HPA轴功能异常，从而影响体内存在着的Glu-NMDA受体-Ca2+-NO路径，抑制NOS，降低NO浓度[8]。
在下丘脑控制HPA轴活性的神经元中有NOS的存在，表明NO和HPA轴相关的下丘脑神经肽如CRH和精氨酸加压素(AVP)之间可能有功能上的联系。有研究发现，在视旁核(PVN)神经细胞中NOS与CRH不能共同表达。有学者认为，NO抑制CRH的分泌释放，NO减少促进CRH的释放，当然也有相反的报道。无论是抑制还是刺激，NO是可以通过对CRH的调节而影响HPA轴的正常功能的。有研究表明，NO抑制HPA轴活性，不仅如此，NO是HPA神经内分泌功能的重要调节因子，对生长激素释放激素(GnRH)、生长激素释放抑制激素(GnIH)等的分泌释放都有调节作用[9]，而生长抑素(SS)作为抑郁症的状态性指标其脑脊液含量与抑郁程度呈明显负相关[10]。从以上结果可以提出假设：中枢神经系统的cNOS活性受一定因素影响下降，NO减少而CHR释放增加促使HPA轴功能亢进，并使下丘脑一些激素分泌异常，从而产生相应的抑郁症状。
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由于不同研究采用的动物模型及具体的实验条件不同，NO对HPA轴的不同水平的影响可能是不同的，自然有可能导致研究结果的不同。NO究竟是刺激还是抑制HPA轴，还有待进一步研究。
NO除调节部分中枢单胺类神经递质的释放、影响HPA功能外，还参与其他方面的作用而或多或少地与抑郁症相关联。有研究发现，抑郁症患者存在神经递质(去甲肾上腺素和GABA)的异常[11]，而NO参与去甲肾上腺素对下丘脑生长激素释放刺激因子(GHRH)释放的刺激作用和GABA对它们的抑制作用。
3 NMDA-NO-cGMP通路与抑郁症
NO在体内的生物学合成过程形成了一条通路，即(Glu)-NMDA受体-NOS-NO-cGMP，存在于此条通路上能够影响NO生成含量的许多物质都可能在抑郁症发病及药物治疗中起作用。, 百拇医药(王景霞 刘妍 张建军)