两性霉素B新剂型的开发及临床研究进展(2)
2.2.1.2 Abelcet(ABLC) Abelcet为两性霉素B与二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)及二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)按药脂比1∶2(摩尔比)制成的脂质复合体，且两种磷脂的摩尔比为7∶3。其为扁平带状多层结构，平均粒径为1 600~11 000 nm，外观为黄色的混悬液。Abelcet由美国Liposome股份有限公司生产，并于1995年获得FDA批准。其率先在英国上市，随后相继在欧美部分国家上市。
2.2.1.3 Amphotec(ABCD) Amphotec为两性霉素B与胆固醇酰硫酸钠以1∶1(摩尔比)制备而成的胆固醇复合体，其为稳定的胶体复合物，因而又被称为两性霉素B胶体分散体(AmB colloidal dispersion，ABCD)[14]。临床上使用的为其冻干粉针。其在显微镜下观察为圆盘粒子。由Sequus公司生产，其稳定性好，在50℃可保存6个月而不被破坏[15]。同时，ABCD在体内代谢平稳而持续，连续注射时血药浓度波动较小。Fielding等[16]给大鼠注射相同剂量(1 mg/kg)的两性霉素B普通注射液及ABCD，结果发现比起普通制剂，ABCD降低了血浆峰浓度(注射普通注射液后两性霉素B的Cmax=275 ng/ml，而注射ABCD后其为102 ng/ml)，延长了血液滞留时间(前者的清除半衰期为10.4 h，后者为27.1 h)，且后者在肾脏的(主要毒性靶器官)的分布比前者少3~7倍。同时，当给健康受试者以1.0 mg/kg的剂量单次注射ABCD时，其平均清除半衰期为244 h，当注射剂量为1.5 mg/kg时，其平均清除半衰期为235 h，且血药浓度维持在0.1 mg/L以上达168 h[17]。这为临床控制剂量使患者血药浓度维持在有效浓度范围内带来了极大的便利。
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2.2.2 两性霉素B纳米粒的研究 纳米粒药物传递系统的研究是国内外药物新剂型研究中十分活跃的领域。20世纪70年代，Narty等首先将纳米粒作为药物载体[18]。自此以后，纳米粒的研究受到了国内外药学工作者的广泛关注。纳米粒是由高分子物质组成的骨架实体，属固态胶体微粒。将药物包封于不同材料的纳米粒内，可以达到保护药物活性、增加疏水性药物溶解度或提高药物靶向性的目的。陈江汉等[19]采用聚山梨酯-80表面修饰的聚氰基丙烯酸正丁酯制备两性霉素B纳米粒，并研究了其透过血脑屏障的能力及对隐球菌性脑膜脑炎小鼠的治疗效果。结果发现聚山梨酯-80修饰的两性霉素B聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒具有脑靶向作用，且其对隐球菌性脑膜脑炎具有显著治疗作用。同时，为了避免普通疏水性聚合物纳米粒在体内易被网状内皮系统迅速捕获，从而使得药物纳米粒被快速清除，冯敏等[20]采用聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯为材料制备两性霉素B长循环纳米粒，并考察了纳米粒对两性霉素B的增溶作用及纳米粒体外巨噬细胞摄取特性。结果发现聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯纳米粒可有效增溶两性霉素B，且随PEG比例的增加纳米粒抗吞噬能力增强，有利于两性霉素B非RES部位的转运。
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2.2.3 两性霉素B其他新剂型的研究 除了两性霉素B脂类制剂及纳米粒，目前国内外还进行了两性霉素B其他剂型的相关研究。田青平等[21]制备了O/W型两性霉素B微乳，并考察了其体外经皮渗透能力。结果发现当pH值为5.12，月桂氮酮浓度为1%时，两性霉素B微乳经离体兔皮的JS为4.627 μg/(cm·h)，经离体大鼠皮肤的JS为4.484 μg/(cm·h)。说明两性霉素B微乳有较高的经皮渗透能力，有望开发为经皮给药制剂。同时，刘艳等[22]制备了两性霉素B的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束，并对其理化性质及体外释药特性进行了考察。结果发现，聚合物胶束大小均匀，具有球形核-壳结构，其平均粒径范围为28~49 nm，且随着疏水链段的增长，胶束粒径逐渐增大；同时此胶束体外释放缓慢，符合一级动力学特征。
3 展望
两性霉素B是一种疗效确切的抗深部真菌感染药物，但由于其严重的毒副作用，尤其是肾毒性，严重限制了两性霉素B的临床应用。多年来两性霉素B新剂型的研究十分活跃且卓有成效，尤其是三种两性霉素B脂类制剂的成功上市，不但获得了巨大的商业及社会价值，同时也为其他类似性质药物新剂型的研究提供了指导意义。
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[参考文献]
[1] 王雷,田青平,谢茵,等.两性霉素B平衡溶解度和表观油水分配系数的测定[J].山西医科大学学报,2007,38(12):1082-1084.
[2] 颜光美,董志,胡刚,等.药理学[M].北京:高等教育出版社,2004:389-390.
[3] 顾觉奋,郑珩.两性霉素B的新型制剂及其作用机制[J].国外医药抗生素分册,1996,17(5):363-366.
[4] 陈裕充,温海.两性霉素B及其脂质体的抗真菌机制[J].中国真菌学杂志,2006,1(5):312-314.
[5] Sokol-AndersonML, Brajtburg J, Medoff G, et al. Amphotericin B induced oxidative damage and killing of Cand ida albicans [J]. J Infect Dis, 1986,154(1):76-83.
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[6] Brajtburg.JS, Elberg G, Medoff, et al. Involvement of oxidative damage in erythrocyte lysis induced by amphotericin B[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1985,27(2):172-176.
[7] Brajtburg J, S,Elberg,GS, Kobayashi, et al. Effects of ascorbic acid on the antifungal action of amphotericin B[J]. J Antimicrob Chemother, 1989,24(3):333-337.
[8] Cybulska B, M.Herve, E.Borowski, et al. Effect of the polar head structure of polyene macrolide antifungal antibiotics on the mode of permeabilization of ergosterol and cholesterol-containing lipidic vesicles studied by 31P-NMR[J]. Mol Pharmacol,1986,29(3):293-298.
[9] 吴朝阳,董武军.难溶性抗真菌药物-两性霉素B的制剂技术研究进展[J].药物分析杂志,2008,28(6):1006-1008.
[10] JOLY.VP, YENI J, Bolard, et al. In Vitro Models for Studying Toxicity of Antifungal Agents [J]. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,1992,36(9):1799-1804., http://www.100md.com(刘沛 金辉)
2.2.1.3 Amphotec(ABCD) Amphotec为两性霉素B与胆固醇酰硫酸钠以1∶1(摩尔比)制备而成的胆固醇复合体，其为稳定的胶体复合物，因而又被称为两性霉素B胶体分散体(AmB colloidal dispersion，ABCD)[14]。临床上使用的为其冻干粉针。其在显微镜下观察为圆盘粒子。由Sequus公司生产，其稳定性好，在50℃可保存6个月而不被破坏[15]。同时，ABCD在体内代谢平稳而持续，连续注射时血药浓度波动较小。Fielding等[16]给大鼠注射相同剂量(1 mg/kg)的两性霉素B普通注射液及ABCD，结果发现比起普通制剂，ABCD降低了血浆峰浓度(注射普通注射液后两性霉素B的Cmax=275 ng/ml，而注射ABCD后其为102 ng/ml)，延长了血液滞留时间(前者的清除半衰期为10.4 h，后者为27.1 h)，且后者在肾脏的(主要毒性靶器官)的分布比前者少3~7倍。同时，当给健康受试者以1.0 mg/kg的剂量单次注射ABCD时，其平均清除半衰期为244 h，当注射剂量为1.5 mg/kg时，其平均清除半衰期为235 h，且血药浓度维持在0.1 mg/L以上达168 h[17]。这为临床控制剂量使患者血药浓度维持在有效浓度范围内带来了极大的便利。
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2.2.2 两性霉素B纳米粒的研究 纳米粒药物传递系统的研究是国内外药物新剂型研究中十分活跃的领域。20世纪70年代，Narty等首先将纳米粒作为药物载体[18]。自此以后，纳米粒的研究受到了国内外药学工作者的广泛关注。纳米粒是由高分子物质组成的骨架实体，属固态胶体微粒。将药物包封于不同材料的纳米粒内，可以达到保护药物活性、增加疏水性药物溶解度或提高药物靶向性的目的。陈江汉等[19]采用聚山梨酯-80表面修饰的聚氰基丙烯酸正丁酯制备两性霉素B纳米粒，并研究了其透过血脑屏障的能力及对隐球菌性脑膜脑炎小鼠的治疗效果。结果发现聚山梨酯-80修饰的两性霉素B聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒具有脑靶向作用，且其对隐球菌性脑膜脑炎具有显著治疗作用。同时，为了避免普通疏水性聚合物纳米粒在体内易被网状内皮系统迅速捕获，从而使得药物纳米粒被快速清除，冯敏等[20]采用聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯为材料制备两性霉素B长循环纳米粒，并考察了纳米粒对两性霉素B的增溶作用及纳米粒体外巨噬细胞摄取特性。结果发现聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯纳米粒可有效增溶两性霉素B，且随PEG比例的增加纳米粒抗吞噬能力增强，有利于两性霉素B非RES部位的转运。
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2.2.3 两性霉素B其他新剂型的研究 除了两性霉素B脂类制剂及纳米粒，目前国内外还进行了两性霉素B其他剂型的相关研究。田青平等[21]制备了O/W型两性霉素B微乳，并考察了其体外经皮渗透能力。结果发现当pH值为5.12，月桂氮酮浓度为1%时，两性霉素B微乳经离体兔皮的JS为4.627 μg/(cm·h)，经离体大鼠皮肤的JS为4.484 μg/(cm·h)。说明两性霉素B微乳有较高的经皮渗透能力，有望开发为经皮给药制剂。同时，刘艳等[22]制备了两性霉素B的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束，并对其理化性质及体外释药特性进行了考察。结果发现，聚合物胶束大小均匀，具有球形核-壳结构，其平均粒径范围为28~49 nm，且随着疏水链段的增长，胶束粒径逐渐增大；同时此胶束体外释放缓慢，符合一级动力学特征。
3 展望
两性霉素B是一种疗效确切的抗深部真菌感染药物，但由于其严重的毒副作用，尤其是肾毒性，严重限制了两性霉素B的临床应用。多年来两性霉素B新剂型的研究十分活跃且卓有成效，尤其是三种两性霉素B脂类制剂的成功上市，不但获得了巨大的商业及社会价值，同时也为其他类似性质药物新剂型的研究提供了指导意义。
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