靶向自噬治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的机制研究(1)
[摘要] 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肝脏疾病进展，2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病的独立危险因素。T2DM与NAFLD具有共同发病机制而常合并出现。肝脏脂肪蓄积和线粒体功能障碍是T2DM合并NAFLD发病机制的重要环节。肝细胞脂质自噬介导的脂代谢调节与线粒体自噬介导的线粒体质量调控是疾病治疗的潜在靶点。然而，自噬被认为是一把双刃剑，在疾病发展中自噬活性动态变化，适度自噬介导肝脏保护，但过度和衰竭的自噬加重肝脏损伤。自噬在疾病中的动态调控机制亟待阐明。本文旨在探讨调节自噬对T2DM合并NAFLD治疗的潜在价值，以期为疾病防治提供新靶向。
[关键词] 非酒精性脂肪性肝病；2型糖尿病；脂质自噬；线粒体自噬
[中图分类号] R58 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2017)05(c)-0043-04
[Abstract] Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is an independent risk factor for advanced liver disease， type 2 diabetes mellitus (T2DM)， and cardiovascular diseases. T2DM is always accompanied by NAFLD as result of a common pathogenesis. Hepatic lipid accumulation and mitochondrial dysfunction proved to be two essential mechanisms for the pathogenesis of T2DM with NAFLD. Regulation of lipophagy and mitophagy in hepatocyte are potential targets for disease therapy. However， autophagy is considered to be a double-edged sword. Moderate autophagy protects liver， yet excessive or failure one aggravates its injury. The evolution of NAFLD could be associated with dynamic regulation of autophagy and additional studies are required. This review aims to investigate the potential value of autophagy regulation in the treatment of NAFLD in type 2 diabetes mellitus， in order to provide innovative targets for therapeutic intervention.
[Key words] Non-alcoholic fatty liver disease； Type 2 diabetes mellitus； Lipophagy； Mitophagy
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(IR)、脂质代谢紊乱、慢性炎症以及遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(steatohepatitis，NASH)及其相关纤维化、肝硬化[1]。NAFLD是肝脏疾病进展，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、心血管疾病的独立危险因素[2]。T2DM与NAFLD因具有共同发病机制而常伴随发生。总人群中NAFLD发病率达20%～30%，T2DM人群中脂肪肝发病率高达60%～80%[3]。T2DM合并NAFLD发生，进一步恶化糖代谢，增加NASH发病风险，加速向肝硬化、肝癌进展，形成恶性循环，最终导致严重糖代谢紊乱和不良肝病结局。研究表明，肝脏脂肪蓄积和线粒体功能障碍是T2DM合并NAFLD发病机制的重要环节[4]。自噬是细胞实现自身代谢需要和细胞器更新的重要机制。近年研究证实，肝细胞脂质自噬介导肝脂代谢调节[5]，线粒体自噬调控线粒体质量以维持细胞稳态[6]。细胞自噬与糖尿病和NAFLD密切相关[7]。自噬在疾病发展的动态调控机制亟待阐明。基于细胞自噬途径治疗T2DM合并NAFLD具有潜在的应用价值。
1 T2DM合并NAFLD的发病机制
遗传易感性和环境因素作为T2DM和NAFLD发病的“共同土壤”，与T2DM代谢紊乱的机体内环境相互作用加速NAFLD的发生发展，肝病发生进一步恶化糖代谢，以此形成恶性循环[8]。在T2DM早期阶段，IR及相对胰岛素缺乏导致脂肪组织脂解增加，外周组织脂肪酸利用减少，进而增加肝脏脂肪酸摄取；代偿性高胰岛素血症和选择性肝脏IR导致肝脏脂质合成增加、脂肪氧化分解及脂肪肝外转运减弱，加重肝脂蓄积。疾病进展，脂肪蓄积超负荷，引发脂毒性损伤，与高糖血症、糖基化产物引发的糖毒性，共同导致细胞线粒体严重损伤。肝细胞线粒体受损，一方面使脂肪酸氧化分解和脂质肝外转运功能障碍，进一步加重肝脏脂肪蓄积；另一方面，诱导氧化应激、内质网应激、炎症-免疫反应甚至细胞死亡的发生。最终导致单纯性脂肪肝向脂肪性肝炎、肝纤维化、肝坏死发展[9]。因此，肝脏脂肪蓄积和线粒体功能障碍是T2DM合并NAFLD发病机制的重要环节。
2 自噬及其作用
自噬是真核細胞高度保守的溶酶体降解途径，藉以实现自身代谢需求和细胞器更新，维持细胞稳态。主要分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬3种形式[10]。其中，巨自噬的过程大致分为3个阶段：细胞感受内外环境改变，胞质中形成双层膜结构的自噬前体，并逐渐延长以包绕欲降解成分形成自噬体；自噬体与溶酶体融合成自噬溶酶体，降解内成分；自噬体膜脱落循环再利用。这一过程受到多种营养、生长因子、激素和应激因素以及一系列信号分子的复杂调控[11]。自噬还具有一定的底物选择性，“脂质自噬”“线粒体自噬”“内质网自噬”“病原体自噬”等概念相继出现。自噬已被证实参与了炎症、肿瘤、神经退行性变及心脏病等多种重要过程[12]。近年研究发现，自噬还参与肝脏多种生理病理过程。自噬与NAFLD发病机制密切相关，调控自噬潜在重要治疗价值[7]。肝细胞脂质自噬调节肝脂代谢，线粒体自噬维持线粒体质量，二者靶向作用于两大病理环节——肝脏脂肪蓄积和线粒体功能障碍，有望成为T2DM合并NAFLD治疗新靶点[5，13-14]。, 百拇医药(于馨洋 邵宁匡 洪宇)
[关键词] 非酒精性脂肪性肝病；2型糖尿病；脂质自噬；线粒体自噬
[中图分类号] R58 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2017)05(c)-0043-04
[Abstract] Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is an independent risk factor for advanced liver disease， type 2 diabetes mellitus (T2DM)， and cardiovascular diseases. T2DM is always accompanied by NAFLD as result of a common pathogenesis. Hepatic lipid accumulation and mitochondrial dysfunction proved to be two essential mechanisms for the pathogenesis of T2DM with NAFLD. Regulation of lipophagy and mitophagy in hepatocyte are potential targets for disease therapy. However， autophagy is considered to be a double-edged sword. Moderate autophagy protects liver， yet excessive or failure one aggravates its injury. The evolution of NAFLD could be associated with dynamic regulation of autophagy and additional studies are required. This review aims to investigate the potential value of autophagy regulation in the treatment of NAFLD in type 2 diabetes mellitus， in order to provide innovative targets for therapeutic intervention.
[Key words] Non-alcoholic fatty liver disease； Type 2 diabetes mellitus； Lipophagy； Mitophagy
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(IR)、脂质代谢紊乱、慢性炎症以及遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(steatohepatitis，NASH)及其相关纤维化、肝硬化[1]。NAFLD是肝脏疾病进展，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、心血管疾病的独立危险因素[2]。T2DM与NAFLD因具有共同发病机制而常伴随发生。总人群中NAFLD发病率达20%～30%，T2DM人群中脂肪肝发病率高达60%～80%[3]。T2DM合并NAFLD发生，进一步恶化糖代谢，增加NASH发病风险，加速向肝硬化、肝癌进展，形成恶性循环，最终导致严重糖代谢紊乱和不良肝病结局。研究表明，肝脏脂肪蓄积和线粒体功能障碍是T2DM合并NAFLD发病机制的重要环节[4]。自噬是细胞实现自身代谢需要和细胞器更新的重要机制。近年研究证实，肝细胞脂质自噬介导肝脂代谢调节[5]，线粒体自噬调控线粒体质量以维持细胞稳态[6]。细胞自噬与糖尿病和NAFLD密切相关[7]。自噬在疾病发展的动态调控机制亟待阐明。基于细胞自噬途径治疗T2DM合并NAFLD具有潜在的应用价值。
1 T2DM合并NAFLD的发病机制
遗传易感性和环境因素作为T2DM和NAFLD发病的“共同土壤”，与T2DM代谢紊乱的机体内环境相互作用加速NAFLD的发生发展，肝病发生进一步恶化糖代谢，以此形成恶性循环[8]。在T2DM早期阶段，IR及相对胰岛素缺乏导致脂肪组织脂解增加，外周组织脂肪酸利用减少，进而增加肝脏脂肪酸摄取；代偿性高胰岛素血症和选择性肝脏IR导致肝脏脂质合成增加、脂肪氧化分解及脂肪肝外转运减弱，加重肝脂蓄积。疾病进展，脂肪蓄积超负荷，引发脂毒性损伤，与高糖血症、糖基化产物引发的糖毒性，共同导致细胞线粒体严重损伤。肝细胞线粒体受损，一方面使脂肪酸氧化分解和脂质肝外转运功能障碍，进一步加重肝脏脂肪蓄积；另一方面，诱导氧化应激、内质网应激、炎症-免疫反应甚至细胞死亡的发生。最终导致单纯性脂肪肝向脂肪性肝炎、肝纤维化、肝坏死发展[9]。因此，肝脏脂肪蓄积和线粒体功能障碍是T2DM合并NAFLD发病机制的重要环节。
2 自噬及其作用
自噬是真核細胞高度保守的溶酶体降解途径，藉以实现自身代谢需求和细胞器更新，维持细胞稳态。主要分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬3种形式[10]。其中，巨自噬的过程大致分为3个阶段：细胞感受内外环境改变，胞质中形成双层膜结构的自噬前体，并逐渐延长以包绕欲降解成分形成自噬体；自噬体与溶酶体融合成自噬溶酶体，降解内成分；自噬体膜脱落循环再利用。这一过程受到多种营养、生长因子、激素和应激因素以及一系列信号分子的复杂调控[11]。自噬还具有一定的底物选择性，“脂质自噬”“线粒体自噬”“内质网自噬”“病原体自噬”等概念相继出现。自噬已被证实参与了炎症、肿瘤、神经退行性变及心脏病等多种重要过程[12]。近年研究发现，自噬还参与肝脏多种生理病理过程。自噬与NAFLD发病机制密切相关，调控自噬潜在重要治疗价值[7]。肝细胞脂质自噬调节肝脂代谢，线粒体自噬维持线粒体质量，二者靶向作用于两大病理环节——肝脏脂肪蓄积和线粒体功能障碍，有望成为T2DM合并NAFLD治疗新靶点[5，13-14]。, 百拇医药(于馨洋 邵宁匡 洪宇)